Lekársky obzor

najstarší lekársky odborný časopis na Slovensku - V každom čísle získajte 2 kredity

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Lekársky obzor 2011 Lekársky obzor 1/2011 Ceprotin v liečbe sepsy u detí

Ceprotin v liečbe sepsy u detí

E-mail Tlačiť PDF
  • Darina BUZÁSSYOVÁ, Rudolf RIEDEL, Monika GREŠÍKOVÁ, Marián HARGAŠ, Tibor ŠAGÁT, Soňa DROBNÁ
  • Ceprotin v liečbe sepsy u detí
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 46 – 50

Súhrn
Poruchy hemokoagulácie obligatórne sprevádzajú
závažné, systémové infekcie, ktoré majú stále nepriaznivú prognózu. Prítomnosť difúznych krvácavých prejavov  na koži (purpura fulminans) upozorňuje na poruchu antikoagulačného systému proteínu C s následnými trombotickými komplikáciami najmä v mikrocirkulácii. Substitúcia proteínu C, ktorá sa používa v liečbe jeho vrodeného deficitu, sa preto stala aktuálnou aj pri  jeho získanom nedostatku v priebehu sepsy, čo viedlo k jeho opakovanému podaniu u detí s povzbudivými výsledkami. Autori použili Ceprotin u 3 detí s me­ningokokovým septickým šokom a purpura fulminans. Počas substitúcie nezaznamenali žiadne nežiaduce  účinky ani krvácavé komplikácie. Jeden pacient prežil s úplným uzdravením, dvaja pacienti exitovali, jeden z nich mal nemerateľné koncentrácie proteínu C. U dvoch pacientov sa substitúciou dosiahli fyziologické koncentrá­cie proteínu C a postupná úprava hemokoagulačných parametrov.
Kľúčové slová: sepsa – proteín C – hemokoagulácia.
Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 46 – 50


  • Darina BUZÁSSYOVÁ, Rudolf RIEDEL, Monika GREŠÍKOVÁ, Marián HARGAŠ, Tibor ŠAGÁT, Soňa DROBNÁ
  • Ceprotin in treatment of sepsis in children
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 46 – 50

Summary
Serious systemic infections with bad prognosis are obligatory accompanied by haemocoagulation state disturbances. The presence of diffuse haemorrhagic signs on the skin (purpura fulminans) signalizes a disorder of anticoagulant system of protein C with subsequent thrombotic complications localized predominantly in microcirculation. The substitution of protein C, which is used for the treatment of congenital protein C deficiency, has therefore become up-to-date also for the treatment of its acquired deficiency in sepsis, and its administration in pediatric patients led to the promising results. Authors used protein C in treatment of three children with meningococcal septic shock and purpura fulminans. There were no side effects observed during administration of protein C, as well as no bleeding complications. One patient survived with complete recovery, two patients including the one with zero concentration of protein C died. Normal values of protein C with subsequent gradual normalisation of coagulation parameters were reached after its administration in two patients.
Key words: sepsis, protein C, haemocoagulation
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 46 – 50


Úvod

Závažná sepsa, ktorú charakterizuje systémová zá­palová odpoveď, hypoperfúzia a multiorgánová dys­funkcia sa vždy spája s poruchami koagulácie, naj­častejšie s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou. Vzťah medzi zápalom a prekoagulačným stavom má podobu bludného kruhu – vzájomne sa potencujú: zápalové cytokíny aktivujú koaguláciu, brzdia fibrinolýzu a antikoagulačné faktory, trombín stimuluje zápalovú reakciu aktiváciou leukocytov a endotelu. V týchto pro­cesoch patrí proteín C spolu s antitrombínom a inhi­bítorom tkanivového faktora k najúčinnejším inhibičným a regulačným systémom hemostázy. Účinkuje spolu s proteínom S a trombomodulínom. Systém proteinu C zasahuje do patomechanizmov sepsy veľmi komplexne: okrem antikoagulačného účinku (inaktivovaním plaz­matických faktorov FVllla a FVa reguluje tvorbu trom­bínu) aj profibrinolytického účinku (väzbou na inhibítor aktivátora plazminogénu PAI-1), v ostatnom čase sa potvrdila jeho schopnosť modulovať protizápalovú odpoveď a apoptózu. Väzbou na endotelový receptor proteínu C ovplyvňuje génovú expresiu a blokuje translokáciu nukleárneho faktora NF?B, ktorý je ne­vyhnutný pre syntézu prezápalových cytokínov a adhe­zívnych molekúl (6, 8).

Plazmatická koncentrácia proteínu C je 4 – 5 ?g/ml, biologický polčas za fyziologických podmienok je 6 – 8 hodín. Koncentrácia proteínu C závisí od viacerých faktorov – od syntézy (najmä v pečeni), od jeho aktivácie na povrchu endotelu väzbou na endotelový receptor proteínu C, od jeho inaktivácie plazmatickými enzýmami a degradácie proteolytickými enzýmami, uvoľňovanými z aktivovaných leukocytov. V prípade aktivácie koagulácie (napr. pri diseminovanej intra­vas­kulárnej koagulácii) sa jeho biologický polčas výrazne skracuje (aj na cca 20 minút), vzniká získaný deficit proteínu C, ktorý sa podieľa na ischémii až nekróze tkanív a orgánov difúznym postihnutím mikrocirkulácie, na koži s klasickým obrazom purpura fulminans, tak ako ho poznáme pri vrodenom deficite. Nízke koncentrácie proteínu C sa zistili pri ťažkých, život ohrozujúcich stavoch bez ohľadu na vek, mikrobiologický agens sepsy, prítomnosť šoku a stupeň hyperkoagulácie (1, 7, 8, 11).

Cieľom našej kazuistiky je poukázať na možnosti úpravy porúch hemokoagulácie v prípadoch ťažkej sepsy u detí. Na našej klinike sme počas jedného roka podali C proteín u 3 pacientov so získaným nedostat­kom proteínu C. U všetkých išlo o perakútnu infekciu so septickým šokom a klinickými prejavmi purpura fulminans. Dokázaným patogénom bola Neisseria meningitis, sérotyp B.

Kazuistika 1

Doteraz zdravý 6-ročný chlapec bol hospitalizovaný po krátkom predchorobí, trvajúcom asi 12 hodín. Večer mal triašku, vracal, horúčku do 40 °C, ktorá ustúpila po antipyretickej liečbe. Ráno si matka všimla vyrážky na celom tele. Pri vyšetrení obvodným pe­diatrom sa vyvíja porucha vedomia, preto bol RZP urgentne preve­zený do spádovej nemocnice. Pri vyšetrení mal chlapec poruchu vedomia (sopor až kóma), tachykardiu, arté­riovú hypotenziu, askultačný nález na pľúcach svedčil pre edém pľúc. Monitorovaná satO2 bola 60 %, na koži celého tela sa nachádzali difúzne krvácavé prejavy. Po zabezpečení venózneho prístupu sa začala objemová resuscitácia a inotropná podpora (dopamín + noradre­nalín), pacient bol zaintubovaný a riadene ventilovaný 100% kyslíkom. Po odbere biologického materiálu (vrá­tane hemokultúry a likvoru) na laboratórne vyšetrenie bola podaná empirická antibiotická liečba (klaforán, PNC) a kortikoidy. Chlapec bol letecky transportovaný na našu kliniku. Napriek komplexnej resuscitačnej starostlivosti počas transportu pri prijatí pretrvával ťažký septický šok (hypotermia rektálne 34,5 °C, artériová hypotenzia 55/31 mm Hg, satO2 65 – 80 %), klinické známky edému pľúc, progresia petechií a splývajúcich sufúzií.

Laboratórne výsledky potvrdzovali infekciu (CRP 76,5 mmol/l, PCT 584,93 ng/ml), rozvrat vnútorného prostredia (ťažká kombinovaná metabolická a respirač­ná acidóza s pH 7,13 a laktátom 7,38 mmol/l). V krvnom obraze bola stredne závažná anémia (Hb 97 g/l), ťažká trombocytopénia (38 x 103/l) a hypokoagulačný stav (INR 3,19, AT 47,8 %, D-dimér 7460 ng/ml). Na vstupnom rtg. pľúc bol obraz intersticiálneho edému. Vypočítaná predikcia mortality podľa skóre PRISM bola 59,7 % (25 bb.).

Pokračovali sme v resuscitačnej starostlivosti – ino­tropná pod­pora kombináciou katecholamínov, riadená ventilácia, úpravy vnútorného prostredia a hemo­koagulácie a pod. Napriek tomu pretrvávala obehová instabilita s opakovanou asystóliou a resuscitá­ciou, s obnovením obehu do 5 min. Hodnoty proteínu C dosahovali len 15 % referenčných hodnôt. Do 24 h po prijatí sme preto liečbu doplnili podaním neaktivova­ného proteínu C (Ceprotin, Baxter AG). Pri kritickej iniciálnej hodnote sme úvodne podali 100 IU/kg, násled­ne sme podali ešte 3 dávky po 75 IU/kg  6 h. Už po prvej aplikácii hodnota proteínu C prekročila hornú referenčnú hranicu a počas celej substitúcie sa pohybovala v referenčných hodnotách primera­ných veku. Po ukončení substitúcie hodnota proteínu C mierne klesla, udržala sa ale nad odporúčanou hod­notou 25 % (graf 1).

  • Graf 1. Zmeny v koncentrácii proteínu C po podaní Ceprotinu
  • Graf 1. The changes protein C levels after Ceprotin substitution

Tabuľka 1 zhŕňa niektoré monitorované parametre v priebehu hospitalizácie. Zaujímavé je potvrdenie spotreby endogénneho proteínu S po podaní neakti­vovaného proteínu C. Už po 2. dávke proteínu C sa stav pacienta významne zlepšoval, po 24 h liečby sa stabilizovala cirkulácia, postupne sa vysadili katecho­lamíny. V likvore sa zistila Neisseria meningitis, sérotyp B. Šiesty deň hospitalizácie bol pacient extubovaný, došlo k rýchlej úprave kožných prejavov krvácania. Negatívny nález v likvore 8. deň liečby potvrdil zvládnutie infekcie. V neurologickom náleze pretrvávala pravostranná hemiparé­za, kontrolné CT bolo bez patologického nálezu. Na 13. deň bolo možné chlapca preložiť s pokračovaním liečby v rekonvalescencii na infekčnom oddelení v spádovej nemocnici. Po 7 týž­dňoch bol pacient prepustený do domácej starostli­vosti.

  • Tabuľka 1. Vybrané laboratórne parametre
  • Table 1. The select laboratory parameters

Kazuistika 2

Päťmesačné dojča sledované pre diskrétnu formu kongenitál­neho laryngového stridoru a hypotóniu bolo večer spavé, odmietalo piť, mierny výstup teploty sprevádzala riedka stolica. Matka podala Paralen, dieťa zaspalo. Ráno bolo dieťa apatické, pri prebaľovaní matka spozorovala na koži modriny. Pri následnom vyšetrení na LSPP bolo dieťa moribudné, podchladené, periférny pulz nehmatný, bradykardia, lapavo dýchalo, na koži boli početné petechie a sufúzie. Začala sa kardiopulmonálna resuscitácia, preklad na našu kliniku. Vo vstupných laboratórnych vyšetreniach dominuje trombocytopénia (23 x 103/l), závažná koagulopatia (INR 3,25, Quick 18,7 %, aPTT nemerateľné, fibrinogén 0,4 g/l, AT III 35,2 %, D-dimér 8027 ?g/l, proteín C nemerateľný, proteín S 31,3 %), rozvrat vnútorného prostredia s ťažkou kombinovanou metabolickou a respi­račnou acidózou (pH 6,95, laktát 10,98 mmol/l), ťažká hypoglykémia (1,1 mmol/l), CRP 76,5 mmol/l. Zobra­zovacie vyšetrenia potvrdili pravostrannú parakardiálnu bronchopneumóniu. Vypočítaná predikcia mortality podľa skóre PRISM bola 92,2 % (35 bb.). Začali sme štandardnú liečbu septického šoku: objemovú re­sus­citácia, inotropná podpora, úpravy vnútorného prostre­dia a koagulácie, anitiinfekčnú liečbu a pod.

Pri zistení nemerateľnej koncentrácie proteínu C sme aplikovali 1. dávku Ceprotinu (100 IU/kg). Stav multiorgánoveho zlyhávania sa ukázal ako ireverzibilný a terapeuticky neovplyvniteľný. Dieťa exitovalo po 6 h od hospitalizácie. V hemokultúre sa dokázala Neisseria meningitis, sérotyp B.

Kazuistika 3

Päťmesačné, doteraz zdravé dojča dostalo večer teplotu (39 °C), ktorá klesla po antipyretikách, potom zaspalo. Ráno pri prebaľovaní si matka všimla výsev na koži celého tela, privolala RZP, pre moribudný stav bola urgentne prevezené na našu kliniku. Pri prijatí porucha vedomia, cyanóza, periférny pulz nehmatný, lapavé dý­chanie, na koži celého tela početné petechie a sufúzie (obr. 1). Bolo akútne intubované, resuscitované, iniciál­ne pomocou intraoseálneho prístupu.

  • Obrázok 1. Klinický obraz purpury fulminans
  • Figure 1. The clinical picture purpura fulminans

V laboratórnych vyšetreniach dominovala ťažká trom­bocytopénia (Tr 38x103/l) a konzumpčná koagulo­patia (INR 2,5, Quick 27,3 %, APPT ratio 5,5, fibrinogén 1,2 g/l, ATIII 30 %, D-dimér 3355 ?g/l) s kritickým poklesom proteínu C (12 %), rozvrat vnútorného prostre­dia (pH 7,1, laktát 11,33 mmol/l, glykémia 2,3 mmol/l), vysoké hod­noty zápalových parametrov (CRP 112,6 mmol/l, PCT 235,91 ng/ml). Vypočítaná predikcia mortality podľa PRISM skóre 97,6 % (41 bb.).

Začali sme štandardnú liečbu septického šoku: objemovú resusci­táciu, inotropnú podporu, úpravy vnútorného prostredia a koagulácie, anitiinfekčnú liečbu a pod.. Pre kritickú koncentráciu proteínu C sme indi­kovali podanie 2 dávok Ceprotinu (100 IU/kg), ktoré upravili koncentráciu proteínu C do referenčných hod­nôt (graf 2) a pravde­podobne prispeli k stabilizácii vitálnych funkcií do 48 hodín. Zlepšenie hemo­koagu­lačných parametrov ukazuje tabuľka 2. Mikro­trombo­tizácia a ischémia v oblasti kože a podkožia spôsobili tvorbu veľkých kožných defektov s tvorbou veľkých búl a hlbokých erózií s nekrózou na akrálnych častiach tela (distálne články prstov, pery, ušné lalôčiky, jazyk) (obr. 2). Pre pretrvávanie poruchy vedomia 4. deň hospi­talizácie bola indikované CT mozgu, ktoré potvrdilo encefalitídu s rozpadovými ložiskami supra- aj infraten­toriovo, malígny edém mozgu s descendentnou herniá­ciou a obojstranným subarachnoido­vým krvácaním fron­to­parietovo. Neurologické vyšetrenie diagnostikovalo areflexnú kómu. Ireverzibilné zmeny spôsobili smrť pacienta na 6. deň hospitalizácie. V hemokultúre sa dokázala Neisseria meningitidis, sérotyp B.

  • Tabuľka 2. Vybrané laboratórne parametre
  • Table 2. The select laboratory parameters
  • Graf 2. Zmeny v koncentrácii proteínu C po podaní Ceprotinu
  • Graf 2. The changes protein C levels after Ceprotin substitution

Diskusia

Napriek odporúčaným štandardným postupom (objemová resuscitácia, inotropná podpora, antiinfekčná liečba a i.) zostáva prognóza detí s ťažkými infekciami (závažná sepsa, septický šok) veľmi neistá a spája sa stále so závažnou morbiditou a mortalitou. Toto vedie k hľadaniu ďalších terapeutických postupov, ktoré vyplývajú z patomechanizmov sepsy vrátane porúch hemokoagulácie. Súčasné možnosti monitorovať nerovno­váhu, ktorú generuje infekcia vo fluidokoagulačnej ho­meostáze, viedli k rozsiahlym laboratórnym i klinickým štúdiám. Ich výsledkom bolo zavedenie aktivovaného proteínu C do liečby ťažkej sepsy u dospelých s po­tvrdeným znížením mortality (9, 10, 12, 13). Aktivovaný proteín C sa do liečby sepsy u detí pre krvácavé komplikácie nezaviedol, preto sa pozornosť upriamila na jeho neaktívnu formu. Obavy, že dysfunkcia endo­telu pri sepse bude prekážkou aktivovania podávaného neaktivovaného proteínu C (aktivácia vyžaduje funkčný endotel), sa nepotvrdili. Po podaní neaktivovaného proteínu C plazmatické koncentrácie aktivovaného proteínu C možno u septických pacientov udržať v dostatočných hodnotách. Táto skutočnosť otvára mož­nosť na precíznejšie upravovanie porúch hemokoagulácie a rozšírenie terapeutických modalít vychádzajúcich z patomechanizmov sepsy (14).

  • Obrázok 2. Tvorba búl a akrálnych nekróz
  • Figure 2. The development of the acral necrotic defects

Na liečbu najmä vrodeného deficitu proteínu C sa u detí používa neaktivovaný proteín C Ceprotin. Ide o proteín C purifikovaný z ľudskej plazmy pomocou myších monoklonových protilátok. Odporúčaná publi­kovaná dávka je 60 – 80 IU/kg, ďalšie dávkovanie závisí od monitorovania koncentrácií proteínu C, pričom koncentrácia proteínu C v cirkulácii by nemala klesnúť pod 25 %. Zatiaľ neexistujú multicentrické rando­mizované štúdie potvrdzujúce jeho účinok pri závažnej sepse (ide o použitie „off label“). V literatúre sú správy o jeho použití najčastejšie pri meningokokovej sepse a septickom šoku, ale úspešne sa použil aj pri sepse vyvolanej inými baktériami (Enterobacter cloacae, Serra­tia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Staphylo­coccus aureus) (2, 5).

Autori počas jedného roka diagnostikovali a liečili 3 deti s perakútnym priebehom baktériovej infekcie Neisseria meningitidis, sérotyp B. Všetci pacienti mali krátke predchorobie (cca 12 hodín) a perakútny prie­beh so septickým šokom a klinickými prejavmi purpura fulminans. U všetkých pacientov bola iniciálne nízka koncentrácia proteínu C (< 15 %). V rámci komplexnej liečby život ohrozujúceho stavu pacienti dostali aj neaktivovaný proteín C. U dvoch pacientov (pacient 1 a 3) už prvou aplikáciou sme dosiahli zlepšenie kriticky nízkych koncentrácií do ľahkého stupňa poklesu, udržiavacia dávka viedla k fyziologickým hodnotám. U pacienta 2 bol proteín C iniciálne nemerateľný, ďalšie podanie zmarilo úmrtie dieťaťa.

Všetky podania Ceprotinu boli bez komplikácií, ne­zaznamenali sme žiadnu krvácavú príhodu. Zaujímavý bol pokles proteínu S počas aplikácie Ceprotinu. Zrýchlený biologický polčas proteínu S pravdepodobne súvisí s jeho kofaktorovým pôsobením v systéme proteínu C, zrýchlenou konzumpciou synchrónne so spotrebou proteínu C.

Pri dávkovaní sme sa riadili odporúčaním pre vrodený deficit proteínu C, keďže zatiaľ neexistuje jednotná dávkovacia schéma pre získaný deficit. Iniciál­ne sme volili dávku 100 IU/kg. Ďalšia dávka bola korigovaná podľa reziduálnej koncentrácie proteínu C v 6. hodine po predchádzajúcej aplikácii tak, aby koncentrácia proteínu C neklesla pod 25 %.

V literatúre sa udávajú dva spôsoby podávania – bolusové s dávkou 100 IU/kg, po ktorej je možné aplikovať proteín C v kontinuálnej infúzii v dávke 10 – 15 IU/kg/h. Alternatívou je pravidelné bolusové podávanie ? 4 – 6 h, prvá dávka je 100 IU/kg, ďalšie dávky sú v rozpätí 50 – 100 IU/kg (4, 7). Súčasťou liečby je monitorovanie koncentrácie proteínu C (4 – 6 h). Dĺžka podávania PC podľa literatúry je tiež rôzna – od 1 až po 9 dní. Na základe jedinej randomizovanej štúdie u detí je pravdepodobne vhodnejšie podávať Ceprotin v kumulatívnej dávke 400 – 600 IU/kg/24 h počas 3 dní (100 – 150 IU/kg  6 h) so súčasným monitorovaním plazmatických koncentrácií proteínu C. Štúdia potvrdila takúto substitúciu proteínu C ako bezpečnú a dostatočnú pre kontrolu aktivácie hemostázy s priaznivým vývojom perakútnej systémovej meningokokovej infekcie (3).

Záver

Ťažké, perakútne prebiehajúce infekcie u detí majú napriek pokrokom v liečbe sepsy veľmi neistú prognó­zu, spájajú sa so závažnou morbiditou a vysokou mortalitou. Dnešné možnosti monitorovania porúch hemokoagulácie, ktoré sa významným spôsobom podieľajú na poškodzovaní tkanív a orgánov (vývoj multiorgánovej dysfunkcie), núkajú nové možnosti pre substitúciu získaných deficitov faktorov koagulácie. Proteín C predstavuje takúto alternatívu, ktorú v život ohrozujúcich stavoch treba využiť nielen pre jeho antikoagulačné a fibrinolytické účinky, ale aj pre protizápalové a cytoprotektívne účinky. Posúdenie do akej miery táto liečba ovplyvní morbiditu a mortalitu detí v sepse, vyžaduje ďalšie klinické štúdie, ktoré pravdepodobne spresnia indikácie a kontraindikácie podania, spôsob a dĺžku dávkovania.

Literatúra

1.    El BESHLAWY, A., ALARABY, I., HEBA, A.H., HASSAN, A.E.H., KADER, M.A., ELDIN, M.S.: Study of protein C, protein S and antithrombin III. in newborns with sepsis. Ped Crit Care Med, 11, 2010, č. 1, s. 52-59.
2.     De CAROLIS, M.P., POLIMENI, V., PAPACCI, P., LACERENZA, S., ROMAGNOLI, C.: Severe sepsis in a premature neonate: protein C replacement therapy. Turk J Pediatr, 50, 2008, č. 4, s. 405-408.
3.    De KLEIJN, E.D., de GROOT R., HACK, C.E., MULDER, P.G.H., ENGL, W., MORITZ, B., JOOSTEN, K.F.M., HAZELZET, J.A.: Activation of protein C following infusion of protein C concentrate in children with severe meningococcal sepsis and purpura fulminans: A randomized, double-blinded, placebo-controlled, dose finding study. Crit Care Med, 31, 2003, č. 6, s. 1839-1847.
4.     ETTINGSHAUSEN, C.E., VELDMANN, A., BEEG, T., SCHNEIDER,W., JÄGER, G., KREUZ, W.: Replacement therapy with protein C concentrate in infants and adolescent with meningo­coccal sepsis and purpura fulminans. Sem Thromb Hemostasis, 25, 1999, č. 6, s. 537-541.
5.    KNOEBL, P.N.: Human protein C concentrates for replacement therapy in congenital and acquired protein C deficiency. Drugs Today, 44, 2008, č. 4, s. 429-441.
6.    KREUZ,  W., VELDMANN, A., ETTINGSHAUSEN, C.E., KLINGEBIEL, T.: Clinical evaluation of high purity protein C concentrate in the management of acquired protein C deficiency states. Proc Baxter Satelite Symp, Brussels, March 21. 2001.
7.    KYLAT, R.I., OHLSSON, A.: Recombinant human activated protein C for severe sepsis in neonates. Cochrane Database Syst Rev, 2006, art. No. CD005383.
8.    MOSNIER, L.O., ZLOKOVIC, B.V., GRIFFIN, J.H.: The cytoprotective protein C pathway. Blood, 109, 2007, č. 8, s. 3161-3172.
9.    NADEL, S., GOLDSTEIN, B.: Researching severe sepsis and organ dysfunction in children: a global perspective (RESOLVE) study group. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicentre phase III randomized controlled trial. Lancet, 369, 2007, s. 836-843.
10.    RIVARD, G.E., DAVID, M., FARRRELL, C., SCHWARZ, H.P.: Treatment of purpura fulminans in meningococcemia with protein C concentrate. J Pediatrics, 126, 1995, č. 4, s. 646-651.
11.    TANAKA, K.A., KEY, N.S., LEVY, J.H.: Blood coagulation: Hemostasis and thrombin regulation. Anesth Analg, 108, 2009, č. 5, s. 1433-1446.
12.    VINCENT, J.L, AUGUS, D.C., ARTIGAS, A.: Effects of drotrecogin alfa (acivated) on organ dysfunction in the PROWESS trial. Crit Care Med, 31, 2003, č. 3, s. 834-840.
13.    VINCENT, J.L, BERNARD, G.R., BEALE, R.: Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: further evidence for survival and safety and implication for early treatment. Crit Care Med, 33, 2005, č. 10, s. 2266-2277.
14.     WHITE, B., LIVINGSTONE, W., MURPHY, C., HODGSON, A., RAFFERTY, M., SMITH, O.P.: An open-label study of the role of adjuvant haemostatic support with protein C replacement therapy in purpura fulminans – associated meningococcemia. Blood, 96, 2000, č. 12, s. 3719-3724.

 

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri

Reklamný prúžok