Lekársky obzor

najstarší lekársky odborný časopis na Slovensku - V každom čísle získajte 2 kredity

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Lekársky obzor 2011 Lekársky obzor 1/2011 Hrozia nám cholerové infekcie?

Hrozia nám cholerové infekcie?

E-mail Tlačiť PDF
  • Milan SEMAN
  • Hrozia nám cholerové infekcie?
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 36 – 39

SÚHRN
Cholera je závažnou intestinálnou infekciou pandemic­-kého charakteru. Dominuje v Afrike, viacerých ázijských a amerických krajinách a ako importovaná nákaza sa dostáva každoročne aj do Európy. Zostane chorobou našej epochy, lebo sa nedarí eliminovať podmienky, ktoré ju vyvolávajú. Globálne klimatické zmeny na našej planéte pomáhajú jej expanzii. Hrozí, že bude patriť medzi najzávažnejšie infekčné choroby ľudstva v najbližšej budúcnosti a nevyhne sa ani našim zemepisným šírkam. Etiologický agens Vibrio cholerae sa bežne vyskytuje aj vo väčších vodných tokoch Slovenska. Potenciálne ohrozenie nášho obyvateľstva „zvonku“ i z „vnútra“ teda existuje, nielen klasickou cholerovou infekciou, ale aj jej „mäkším (non-cholerovým) variantom.“ Okrem štandardných preventívnych opatrení by nádejou mohla byť celoplošná, stabilná, bezpečná vakcína s dlhotrvajúcou imunitou. K tomuto ideálu by mohli prispieť súčasné moderné biotechnológie, ktoré vychádzajú zo stratégie konštrukcie subcelulárnych vakcín na báze hlavných imunogénnych zložiek bunky V. cholerae.
Kľúčové slová: cholera – Vibrio cholerae – patogenéza cholery – terapia cholery – profylaxia cholery – subcelu­lárna proticholerová vakcína.
Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 36 – 39


  • Milan SEMAN
  • Are we going to be exposed to cholera threat?
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 36 – 39

SUMMARY
Cholera is a severe intestinal contagious disease of pandemic nature. It prevails in Africa, in multiple Asian and American countries, and as an imported disease it reaches every year the Europe as well. It will remain a disease of our era, since the humanity consistently fails to eliminate the inductive milieu. The global climate changes on our planet support the expansion of the disease. There is a risk that it will become the gravest human contagious disease in the upcoming future that will not skip even our geographical longitude. The aetiological agent, Vibrio cholerae, normally occurs even in the Slovak larger water flows. The potential threat to the Slovak population exists from both directions, “from outside“ and “from inside“. It has two forms – a classical epidemic cholera, and its softer (non-choleric) form. In addition to standard preventive measures a certain promising results could be expected from a large scale, stable, safe vaccine with long-lasting immunity. Such ideal solution could be hopefully achieved with the support of existing advanced biotechnologies, using the strategy of subcellular vaccines, constructed based on the main immunogenetic components of V. cholerae cell.
Key words: cholera – Vibrio cholerae – pathogenicity of cholera – therapy of cholera – prophylaxis of cholera – subcellular anticholeric vaccine.
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 36 – 39


Úvod

Začiatkom októbra r. 2008 sa v španielskej Barce­lone konal kongres Medzinárodného zväzu ochrany prírody a prírodných zdrojov (IUCN, International Union for the Conservation of Nature and Natural Resources). Odznela na ňom aj informácia Spoločnosti na ochranu divo žijúcich zvierat (WCS, Wildlife Conser­vation Society), ktorá spolu so Svetovou zdravotníckou organizáciou prezentovala zoznam 12 infekčných cho­rôb, ktorých invazívny nástup sa očakáva v najbližšom období ako dôsledok klimatických (ale aj iných) zmien. Budú spôsobovať vážne zdravotné problémy na mnohých miestach planéty, vyspelé krajiny nevynímajúc. Dôsledok expanzie týchto chorôb bude mať významný dopad nielen na zdravie ľudskej populácie, ale negatív­ne ovplyvní aj svetovú ekonomiku. Z vírusových chorôb sa uvádza vtáčia chrípka, Ebola, horúčka Rift Valley a žltá zimnica a z parazitárnych spavá choroba, babe­zióza, črevné parazity. Medzi baktériovými infekciami sú známe choroby ako mor a tuberkulóza, z novších potom lymská borelióza. Trocha prekvapujúco sa však medzi nimi zjavila aj cholera (6, 20).

Cholera teda je a zostáva závažnou črevnou infek­ciou pandemického charakteru. V súčasnosti dominuje najmä v afrických krajinách (obr. 1) alebo sa okamžite zjavuje na miestach náhlych prírodných (povodne, zemetrasenia) či sociálnych (vojnové konflikty, etnické násilia) katakliziem. Stále častejší výskyt importovaných prípadov v Európe môže vyústiť aj do vzniku epidémií na európskom kontinente. K jej šíreniu prispieva rastúca populácia, globalizácia ekonomiky, intenzívna migrácia ľudí, a to predovšetkým také masové presuny, k akým dochádza počas turistiky, obchodných ciest či vojen. Eradikácia, čiže úplná likvidácia cholery je v súčasnom svete prakticky nemožná. Dôvodom je fakt, že patogén je viazaný na základný potravinový faktor, ktorým je voda (1, 10). Hrozí cholera aj našej populácii? Skôr, než odpovieme na túto otázku, povedzme si viac o tejto infekčnej chorobe.

Cholera je akútna humánna črevná infekcia, ktorej pôvodcom sú dva kmene baktérie Vibrio cholerae (obr. 2). Kmene sa označujú ako O1 a O139. Uvedená baktéria sa vyznačuje produkciou exotoxínu nazývaného cholerový toxín (zriedkavejšie aj choleragén). Toxín je zodpovedný za celý súbor klinických prejavov, medzi ktorými dominujú permanentné hnačky a silná dehydratácia. Vlastnej cholere veľmi podobnú chorobu môžu spôsobiť aj tzv. necholerové vibriá, čo sú kmene séroskupiny V. cholerae non-O1 (4, 5, 15).

  • Obrázok 1. Geografická distribúcia cholery. Výraznejšie sú označené oblasti s najväčším výskytom cholery v uplynulej dekáde (http://www.umich.edu).
  • Figure 1. Geographic distribution of cholera - indicates areas with the most commonly occurrence of cholera at past decade
  • Obrázok 2. Bunky Vibrio cholerae (http://jhyoung.myweb.uga.edu/Waterborne.html)
  • Figure 2. Cells of Vibrio cholerae

Spomienky na minulosť

Cholera ako choroba nie je nič nové pod slnkom a pravdepodobne sprevádza ľudstvo od nepamäti. Prvé zdokumentované písomné zmienky o nej sa zjavujú v sanskrte už v 6. stor. p.n.l. pod názvom visuchika a v bengálčine ako ola-utha, čo sú výrazy vzťahujúce sa k chorobe jednoznačne sa klinicky podobajúcej na cho­leru. Za domovinu tejto choroby sa považuje indický subkontinent, predovšetkým povodie rieky Gangy.

V. cholerae je totiž silne naviazané na vodné prostre­die. Vo svojich prácach sa o cholere zmieňujú aj grécki lekári Hippokrates (460 – 377 p.n.l.) a Galén (129 – 216 p.n.l.). Archívne dokumenty a kroniky zo stredoveku poskytujú nemálo svedectiev o sile, s akou dokázala devastovať celé populácie. Od začiatku 19. storočia máme už presne zdokumentovaných sedem pandémií, teda epidémií globálneho charakteru.

Zaujímavosťou je, že zatiaľ čo prvých šesť malo trvanie niečo vyše dvoch dekád, posledná z nich, siedma pandémia „oslávi“ čoskoro polstoročia permanent­nej existencie. Začala sa v r. 1961 v Indonézii a označuje sa aj ako pandémia El Tor (podľa biotypu, ktorý ju vyvolal). V r. 1963 zasiahla Bangladéš, v r. 1964 Indiu a v r. 1966 južné oblasti bývalého Sovietskeho zväzu. V 70. rokoch sa dostala do Stredomoria, Afriky a na tichomorské ostrovy. Svoj „boom“ dosiahla v r. 1991, kedy bolo vo svete opísa­ných až 506 798 prípadov cholery, čo súviselo predovšetkým s jej erupciou na americkom kontinente. Epicentrom cholery v Novom Svete (tzv. druhé epicentrom cholery) sa stalo pacifické pobrežie Peru (4, 9).

V súčasnosti je cholera na „dennom poriadku“ v mnohých afrických krajinách, ako aj svojom epicentre na indickom subkontinente a v jemu blízkych ázijských krajinách. V r. 1970 týždenný spravodajca Svetovej zdravotníckej organizácie v Ženeve Weekly Epide­miolo­gical Record (45) zaznamenal výskyt cholery aj v Česko­slovensku. Zjavila na východnom Slovensku, v oblasti Zemplína, kde sa kmene V. cholerae O1 izolovali od 19 pacientov. Udalosť bola klasifikovaná ako malá epidé­mia cholery. Dodnes sa nepodarilo exaktne zdoku­mentovať jej súvislosť so siedmou pandémiou. Mohla mať aj autochtónny charakter, čo by nebolo počas siedmej pandémie vo svete nijakou zvláštnosťou. Auto­chtón­nosť v tomto prípade znamená, že pôvodcom neboli pandemické kmene, ale kmene vyskytujúce sa v danej lokalite epidémie. Na vodu bohatom Zemplíne to bolo celkom možné (12).

Zemplínsky prípad cholery na našom území ale ne­bol v minulých rokoch jediný. Už v r. 1965 sa v armád­nom kolektíve v Nitre zjavila ťažká, akútna gastro­enteritída. Bola označená za noncholerovú infekciu, pretože jej pôvodca bol identifikovaný ako V. cholerae non-O1. V júli 1971 bol v nemocnici v Nových Zám­koch hospitalizovaný muž, u ktorého sa vyskytli všetky evidentné klinické príznaky cholery. Nepodarilo sa však jednoznačne diagnostikovať pôvodcu ako V. cholerae O1, preto bol prípad uzavretý ako infekcia spôsobená V. cholerae non-O1. V bývalom Československu sa potom sporadicky vyskytli ďalšie, aj keď importované prípady cholerovej infekcie z Egypta, Thajska a Indie. Kuriózny, ale poučný prípad pochádza z Havířova. V apríli 2005 bolo V. cholerae O1 zistené v chove akváriových rybiek jedného podnikateľa, ktorý si exotické rybičky dovážal z Thajska a Srí Lanky priamo v morskej vode. Postihnutý sa nakazil pri manipulácii s kontaminovanou vodou (8, 11).

Klinické aspekty

Patogénne vibriá disponujú potentným virulentným potenciálom, ktorý je zodpovedný za klinické prejavy vibriovej infekcie. Reprezentuje ho pomerne široké spektrum faktorov virulencie. Ide o rôzne toxíny, iniciujúce patogénny mechanizmus, končiaci klinickými príznakmi cholerovej infekcie. Pre toxigénne kmene V. cholerae je však charakteristická produkcia tepelne nestabilného cholerového toxínu (inaktivácia pri 56 °C). Ide o enterotoxín, teda o toxín tvoriaci sa vnútri bunky. Pozostáva z dvoch subjednotiek, z ktorých každá zohrá­va dôležitú úlohu v procese patogenézy. Podjednotka A je zodpovedná za aktivitu toxínu, podjednotka B sa nadväzuje na špecifický receptor na povrchu enterocy­tov a zabezpečuje prienik subjednotky A dovnútra bunky. Tá potom aktivuje mechanizmus spôsobujúci hypersekréciu vody a solí z bunky. Prichádza k poruše­niu elektrolytovej rovnováhy v dôsledku otvorenia iónových kanálikov (Na+/K+), teda k masívnemu úniku vody z tela človeka napadnutého cholerovým bacilom (2, 17).

Pre rozvoj patogénneho procesu sú dôležité viaceré faktory, ako je infekčná dávka a pH žalúdka, množstvo a typ jedla v žalúdku. Infekčná dávka variuje, je však pomerne vysoká, pohybuje sa medzi 106 _ 108 vibrio­vých buniek a závisí aj od individuálnej vnímavosti hostiteľa. Žalúdočné pH, vzhľadom na svoje nízke hod­noty, nepraje prežívaniu vibrií. Ak pH žalúdka dosiahne vyššiu až neutrálnu hodnotu, môže sa infekčná dávka znížiť len na 103 buniek. Osoby s nedostatočnou výži­vou a nižšie socioekonomické skupiny sú k infekcii oveľa vnímavejšie (4).

Klinický obraz cholerovej infekcie má rôzne stup­ne od miernej formy až po fatálny priebeh. Inaparentné a mierne formy choroby sú častejšie ako typické ťažké formy. Charakteristický klinický priebeh sa vyznačuje náhlym začiatkom s hnačkou so stolicami vzhľadu ryžovej vody, bez príznakov črevnej koliky a s prudkým vracaním. Sprevádza ho pocit smädu, úbytok moču, často kŕče v nohách a brušnom svalstve, zachrípnutie, postupujúca slabosť a hypovolemický šok. Ak šokový stav trvá dlhšie, dochádza k akútnemu zlyhaniu obličiek a k celkovému kolapsu organizmu. Bez liečby vedie choroba v tejto forme k exitu, často už v priebehu 24 hodín. Straty tekutiny sú obrovské, dosahujú až polovicu telesnej hmotnosti za 24 hodín. Úmrtnosť u neliečených prípadov dosahuje 40 – 80 %. Vysoká je u malých detí, najnižšia u starších detí a mladistvých (od 11 do 20 rokov), následne stúpa s vekom. Inkubač­ný čas je od niekoľkých hodín až po 5 dní, v priemere 2 dni (3).

Možnosti liečby a prevencie

Vzhľadom na pandemický a stále nebezpečnejší charakter cholery je významným faktorom liečba a pre­vencia tejto choroby Základom liečby je rehydratácia organizmu, teda rýchla a účinná náhrada stratenej vody a elektrolytov. Roztoky je efektívnejšie podávať intravenóznou infúziou. Tá sa ale nedá vždy, a najmä v masovom meradle aplikovať, hlavne počas veľkých epidémií v chudobných krajinách. Po úprave kritického stavu, za predpokladu, že pacient nevracia, možno pokračovať orálnym podávaním roztokov v množstve zodpovedajúcom stratám stolicou. Orálne rehydratačné roztoky obsahujú okrem glukózy sodíkové, draslíkové a uhličitanové ióny a možno si ich pripraviť tak pove­diac „na kolene.“ Antibiotická terapia nie je prioritou a používa sa ako doplnková liečba na urýchlenie debacilácie organizmu. Najúčinnejší je tetracyklín, ale možno použiť aj chloramfenikol, streptomycín, azitro­mycín, ciprofloxacín, kotrimoxazol a sulfometoxazol (3).

Najefektívnejšou ochranou pred cholerou je dodržiavanie elementárneho hygienického štandardu predovšetkým pri pobyte v inkriminovaných krajinách. V súčasnosti sa za ne považujú: India, juhovýchodná Ázia, Stredný východ, Afrika a stredoázijské krajiny bývalého Sovietskeho zväzu. V nich (a nielen v nich) sa treba vyvarovať konzumácie tepelne nedostatočne spracovanej potravy, ale najmä neprevarenej vody. Riskantné môže byť aj chladenie nápojov ľadom z neznámeho zdroja. Vibrióny dobre rastú v niektorých potravinách, dokonca aj v ryži (2).

Proticholerové vakcíny

Snahy o špecifickú cholerovú profylaxiu perorálnou vakcínou sa začali už viac ako pred sto rokmi v Rusku, no bez úspechu. Až v poslednom desaťročí sa podarilo pripraviť proticholerové perorálne vakcíny s relatívne vyhovujúcou protektívnou účinnosťou. Doposiaľ bolo pripravených niekoľko typov anticholerových vakcín.

Vakcinácia proti cholere sa vykonáva u detí starších ako 6 mesiacov a u dospelých osôb. Odporúča sa osobám, u ktorých je vysoké riziko nákazy, a osobám cestujúcim do endemických krajín s výskytom cholery. Vykonáva sa perorálne (16). Výroba komerčných proti­cholerových perorálnych vakcín je založená na dvoch technologických postupoch. Prvý vychádza z inaktivá­cie kmeňov V. cholerae O1. Stimuluje antibaktériovú aj antitoxickú imunitu, jej účinnosť sa pohybuje okolo 85 %.

Druhým typom je živá atenuovaná vakcína. Pripra­vuje sa z geneticky modifikovaného kmeňa V. cholerae O1. Princíp spočíva v delécii jednej z podjednotiek kódujúcich cholerový toxín. Po podaní parenterálnej vakcíny sa u niektorých osôb prejavovali určité vedľajšie nežiaduce reakcie, lokálne aj systémové, napr. horúčka, bolesti hlavy, svalov alebo kĺbov, opuchy. Po perorálnej vakcíne to najčastejšie býva prechodná hnačka, vraca­nie, bolesti v bruchu (13).

Protektívny účinok anticholerovej vakcíny vzniká asi 8 dní po primovakcinácii a je limitovaný obdobím 3 – 6 mesiacov. Dôležité je poznať aj dobu exspirácie (18 mesiacov) a spôsob skladovania (+2 °C do +8 °C) vak­cíny. Všetky komerčné vakcíny chránia len pred V. cho­lerae O1, nie pred necholerovými vibriami (V. cholerae non-O1) (18).

Očkovanie proti cholere pri ceste do žiadnej z krajín nie je povinné, avšak niektoré krajiny ho môžu vyžadovať (napr.: Kongo, Líbya, Nigéria, Saudská Arábia, Kostarika, Bolívia, Kolumbia). Ich kompletný zoznam poskytne každé naše stredisko pre cudzokrajné choroby (19).

V súčasnosti je snaha vyvinúť nové a účinnejšie vakcíny na základe viacerých stratégií moderných biotechnológií. Trendom sa stali subjednotkové vakcíny, ktorých výroba si vyžaduje použitie náročných a zdĺ­havých technologických postupov. Tieto vakcíny by mali prekonať uvedené nedostatky. Konštrukcia subcelu­lárnych vakcín je založená na vytipovanom antigéne, ktorý vyvoláva tvorbu ochranných protilátok v dosta­točnom množstve. Pri V. cholerae takýto antigén predstavuje povrchový lipopolysacharid (LPS) – endo­toxín. Zistilo sa, že u pacientov, ktorí prekonali choleru, sa vytvorili protilátky len z malej časti proti exotoxínu (cholerový toxín), kým prevažná, rozhodujúca časť protilátok bola špecifická proti LPS. Sérová koncentrácia IgG anti-LPS koreluje s protektívnym efektom. U jednotlivcov s titrom vibriocidných protilátok > 1:160 nedochádza k rozvinutiu choroby (7, 14, 16).

Do tohto strategického princípu sa vkladá nádej pre úspešné vytvorenie vysoko protektívnej vakcíny, ktorá by bola stabilná, bezpečná a hlavne by zabezpečila dlhotrvajúcu imunitu voči cholerovej infekcii. Zároveň však musí byť finančne nenáročná a dostupná pre najširšie vrstvy obyvateľov. Zmeniť nízky socio­eko­nomický štandard ľudí v rozvojových krajinách bude oveľa väčším problémom, než pripraviť účinnú vakcínu proti cholere.

Záver

Cholera je a zrejme ešte dlho zostane chorobou našej epochy, lebo sa nedarí eliminovať podmienky, ktoré ju vyvolávajú. Potenciálne ohrozenie nášho obyvateľstva či už priamo cholerovou infekciou, alebo jej „mäkším“ (noncholerovým) variantom“ je v globál­nych intenciách súčasného sveta väčšmi ako reálne, a preto by sme mali byť na ňu pripravení.

Túto prácu podporila Agentúra na podporu výskumu a vývoja (APVV-0032-06) a Vedecká grantová agentúra (VEGA 1/0117/09) Ministerstva školstva, vedy, výskumu a športu Slovenskej republiky.

Literatúra

1.    COLWELL, R.R.: Infectious disease and environment: cholera as a paradigm for water-borne disease. Int Microbiol, 7, 2004, s. 285-289.
2.    FARUQUE, S.M., ALBERT, M.J., MEKALANOS, J.J.: Epidemiology, genetics and ecology of toxigenic Vibrio cholerae. Microbiol Mol Biol Rev, 62, 1998, s. 1301-1314.
3.    GUERRANT, R.L., CARNEIRO-FILHO, B.A., DILLINGHAM, R.A.: Cholera, diarrhea, and oral rehydration therapy: triumph and indictment. Clin Infect Dis, 37, 2003, s. 398-405.
4.    KAPER, J.B., MORRIS, J.G., LEVINE, M.M.: Cholera. Clin Microbiol Rev, 8, 1995, s. 48-86.
5.    KAROLČEK, J.: Izolácia, identifikácia a charakterizácia Vibrionaceae. Čs Epidemiol Mikrobiol Immunol, 24, 1979, s. 45-57.
6.    LIPP, E.K., HUQ, A., COLWELL, R.R.: Effects of global climate on infectious disease: the cholera model. Clin Microbiol Rev, 15, 2002, s. 757-770.
7.    MACHOVÁ, E., BYSTRICKÝ, S., GÁLIKOVÁ, A., KOGAN, G.: Preparation of a subcellular conjugate with the lipopolysaccharide from Vibrio cholerae O1 using ?-D-glucan as matrix. Eur J Med Chem, 37, 2002, s. 681-687.
8.    PLESNÍK, V., PROCHÁDZKOVÁ, E.: Vibrio cholerae O1 v akváriu. Epidemiol Mikrobiol Imunol, 55, 2006, s. 30-31.
9.    SACK, D.A., SACK, R.B., NAIR, G.B., SIDDIQUE, A.K.: Cholera. Lancet, 363, 2004, s. 223-233.
10.    SEMAN, M.: Epidemiologická analýza Vibrio cholerae. Zborník prednášok a posterov „Mikrobiológia vody 2003“. Poprad: Čs. spol. mikrobiol., s. 121-127.
11.    SEMAN, M.: K výskytu cholerových infekcií na našom území v nedávnej dobe. Sborník referátů „Mikrobiologie vody a prostředí 2005“. Kralupy: Čs. Spol. Mikrobiol., s. 60-62.
12.    SEMAN, M.: Vtedy na Východe. Nefilmová dráma alebo od epidémie cholery na východnom Slovensku uplynulo 35 rokov. Bull Čs Spol Mikrobiol, 46, 2006, s. 142-147.
13.    TACKET, C.O., COHEN, M.B., WASSERMANN, S.S.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentered trial of the efficacy of a single dose of live oral cholera vaccine CVD 103-HgR in preventing cholera following challenge with Vibrio cholerae O1 El Tor Inaba three months after vaccination. Infect Immun, 67, 1999, s. 6341-6345.
14.    TAYLOR, R.K., KIM, T. J., KOVÁČ, P., WADE, W.F.: Progress towards development of a cholera subunit vaccine. Res Adv Infect Dis, 1, 2003, s. 36-44.
15.    THOMPSON, F., IIDA, T., SWINGS, J.: Biodiversity of vibrios. Microbiol Mol Biol Rev, 38, 2004, s. 403-431.
16.    VRÁBLOVÁ, J., BYSTRICKÝ, S., SEMAN, M.: Cholera – aktuálny stav a perspektívy proticholerovej prevencie. Klin Mikrobiol Inf Lék, 13, 2007, s. 225-230.
17.    WALDOR, M.K., RAYCHAUDHURI D.: Bacterial genomics: Treasure trove for cholera research. Nature, 406, 2000, s. 469-470.
18.    ZAMAN, K., YNUS, M., RAHMAN, A., CHOWDHURI, H.R., SACK, D.A.: Efficacy of a packaged rice oral rehydration solution among children with cholera and cholera-like disease. Acta Pediatr, 90, 2001, s. 871-873.
19.    http:/www.who.int/topics/cholera
20.    http://www.wcs.org/new-and-noteworthy/deadly-dozen.aspx

 

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri

Reklamný prúžok