Lekársky obzor

najstarší lekársky odborný časopis na Slovensku - V každom čísle získajte 2 kredity

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Lekársky obzor 2011 Lekársky obzor 1/2011 Niektoré problémy rezistencie mikróbov na antibiotiká

Niektoré problémy rezistencie mikróbov na antibiotiká

E-mail Tlačiť PDF
  • Jana BLAHOVÁ, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, Radko Menkyna, Ivan ROVNÝ
  • Niektoré problémy rezistencie mikróbov  na antibiotiká
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 31 – 35

Súhrn
Podáva sa veľmi stručný prehľad niektorých dôležitých oblastí vzniku a šírenia sa rezistencie mikróbov na dôležité anti­-biotiká. Je to rezistencia Staphylococcus aureus na meticilín a oxacilín a rezistencia gramnegatívnych mikroorganizmov na cefalosporíny, karbapenémy a fluorochinolóny.
Kmene S. aureus rezistentné na meticilín vznikajú z citlivých kmeňov S. aureus tým, že získajú gén mecA, ktorý kóduje syntézu ďalšieho druhu „proteínu viažuceho penicilín“
(Penicillin-Binding Protein), označovaného ako PBP-2. Tento má veľmi nízku schopnosť viazať izoxazyl-penicilíny, ako je oxacilín či meticilín. Bunky produkujúce tento proteín pokračujú v syntéze peptidoglykánu aj v prítomnosti inak letálnych koncentrácií betalaktámových antibiotík.
Kmene gramnegatívnych baktérií, najmä E. coli a Klebsiella pneumoniae, sú schopné transferovať gény pre syntézu širokospektrových betalaktamáz (ESBL). Takto vznikajú multi­rezistentné kmene schopné nielen hydrolyzovať penicilíny a cefalosporíny, ale aj prenášať gény ESBL, ukotvené na plazmidoch, na dosiaľ citlivé mikróby a rýchlo ich pretransformovať na rezistentných darcov génov pre ESBL na ďalšie, dosiaľ citlivé mikróby. Rezistencia na karbapenémové antibiotiká – imipeném, meropeném a ďalšie antibiotiká je vyvolaná prenosom génov pre produkciu tzv. metalo-betalaktamáz (MBL). Rezistentné bunky najmä kmeňov Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter sú schopné hydrolyzovať, a tak deštruovať uvedené antibiotiká.
Najnovšie sa zjavuje aj prenosná rezistencia na fluorochinolónové chemoterapeutiká a podiel rezistentných kmeňov na fluorochinolóny rýchlo narastá. Vznikajúce bio­chemické procesy rezistencie, ktorých gény majú prenosný charakter, si vyžadujú striktné uvádzanie princípov racionálnej chemoterapie (správneho výberu a dávkovania antibiotík a i.) a dodržiavanie zásad nemocničnej hygieny bez medzier a nedostatkov, aby nedochádzalo k znehodnoteniu dôležitých antibiotík vývojom a šírením sa rezistencie mikróbov na početné antibiotiká.
Kľúčové slová: rezistencia S. aureus na meticilín a oxacilín – prenosná rezistencia na fluorochinolóny – rezistencia na imipeném a meropeném.
Lek Obz, 60, 2011, č. 1, s. 31 – 35


  • Jana BLAHOVÁ, Marta Babálová, Kvetoslava Králiková, Vladimír Krčméry, Radko Menkyna, Ivan ROVNÝ
  • Some problems of antibiotic resistance of microorganisms
  • Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 31 – 35

Summary
We present a short review of some important issues of the origin, development and dissemination of resistance to  certain important antibiotics in bacterial strains. In detail, it is the resistance of Staphylococcus aureus to methicillin, the resistance of some Enterobacteriaceae to cephalosporins, of strains of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter to carbapenems, and of several bacterial species to fluoroquinolones.
Methicillin-resistant strains of S. aureus (MRSA) are formed from susceptible ones by acquisition of the mecA gene(s) which codes the synthesis of a special penicillin-binding protein PBP-2. This protein has very low affinity for binding methicillin or oxacillin. Therefore, cells which produce this protein can continue in the synthesis of the peptidoglycan also in the presence of betalactam antibiotics.
Strains of Enterobacteriaceae, mainly E. coli and/or Klebsiella pneumoniae can acquire and transfer genes for the synthesis of broad-spectrum betalactamases (ESBL) which can hydrolyze and, thus, inactivate penicillins and cephalosporins, even of those belonging to their third generation. Even they transfer genes for production of ESBL to sensitive strains of bacteria and convert them to resistant ones, and to donors of the genes to susceptible microbes.
Resistance to carbapenem antibiotics – imipenem, merope­nem, etc., is caused by the transfer of genes for production of metallo-lactamases (MBL). Resistance strains mainly of P. aeruginosa and Acinetobacter spp. are capable to hydrolyze and thus, inactivate these drugs.
Transferable resistance to fluoroquinolones begins to appear quite recently and the proportion of resistant strains which can transfer this resistance increases also in our region.
Newly appearing biochemical processes and changes which lead to resistance of bacteria have a transferable character. This requires to introduce principles of rational use of antibio­tics and to maintain the high hygienic standards, mainly in the hospitals and clinics.
Key words: methicillin resistance of S. aureus – transferable resistance to fluoroquinolones – carbapenem resistance and its transposition.
Lek Obz, 60, 2011, 1, p. 31 – 35


Úvod

Celosvetové, veľmi časté a často nesprávne a ne­dosta­točné užívanie antibiotík počas predchádzajúcich desaťročí viedlo k postupnému a dnes už náhlemu nárastu výskytu mnohých kmeňov baktérií, izolovaných od pacientov, ako aj z nemocničného a životného prostredia, ktoré sú na tieto antimikróbové látky rezistentné (14).

Zaznamenali sa prípady náhleho a prudkého ná­rastu rezistencie niektorých mikróbov na určité antibio­tiká pri niekoľkoročnom monitorovaní dynamiky rezistencie. Napríklad autori Blahová a spoluprac. (4) uvádzajú výrazný nárast výskytu rezistentných kmeňov MRSA od pacientov s bakteriémiou, v niektorých sledovaných nemocniciach zo 4 % v r. 2002 na skoro 34 % v r. 2007.

Tento nárast, ako sa predpokladá, súvisí s feno­ménom prenosnej rezistencie na antibiotiká. Gény pre rezistenciu na jednotlivé antibiotiká sa môžu prenášať vo forme DNA plazmidov alebo DNA integrónov z rezistentných mikróbov na zatiaľ ešte citlivé mikróby. Tým sa môže náhle zmeniť účinnosť niektorých antibiotík, pretože sa často prenáša multirezistencia, teda rezistencia súčasne na väčší počet rôznych antibiotík. V tejto práci podávajú autori veľmi stručný prehľad najnovšieho negatívneho vývoja rezistencie, ktorý pri súčasnom a perspektívnom pohľade pokla­dáme za zvlášť významný. Je to

•    rezistencia kmeňov S. aureus na meticilín-oxacilín (MRSA);
•    rezistencia niektorých gramnegatívnych mikróbov, najmä K. pneumoniae a E. coli, na cefalosporíny 3. generácie prenosom génov pre tzv. laktamázy so širokým spektrom účinku – tzv. ESBL;
•    rezistencia kmeňov P. aeruginosa a Acinetobacter spp. na meropeném (prenosom tzv. metalo-lakta­máz – MBL);
•    novšie poznatky o prenosnej rezistencii na dôležité fluorochinolónové chemoterapeutiká.

Rezistencia kmeňov S. aureus na meticilín a oxacilín (MRSA – meticillin resistant S. aureus)

Meticilín a neskôr oxacilín sa vyvinuli ako špecificky účinné antibiotiká proti kmeňom S. aureus. Tieto mikró­by boli prvé, u ktorých sa zásadným spôsobom prejavila rezistencia na klasický benzyl-penicilín, hoci práve toto antibiotikum bolo práve pôvodne vyskúšané a účinné pri stafylokokových infekciách. Rezistencia na penicilín G sa prenášala medzi kmeňmi S. aureus pomocou bakteriofágov – transdukciou génov pre enzým penicili­náza – beta-laktamáza, štiepiaci molekulu penicilínu G. Vyvinuli a zaviedli sa do liečebnej praxe tzv. proti­stafylokokové penicilíny – meticilín a oxacilín. Zakrátko sa však zjavili kmene S. aureus rezistentné aj na tieto antibiotiká a ich výskyt začal prudko narastať. Dostali preto špecifické označenie MRSA (na meticilín rezistentné stafylokoky). Vznikali a šírili sa bez ohľadu na hranice štátov a kontinentov a stávali sa stále väčším problémom, najmä ako nebezpečné nozokomiálne kmene komplikujúce liečebné pobyty, procedúry a výkony u pacientov na oddeleniach nemocníc, ale aj u pacientov liečených ambulantne mimo zdravotníckych zariadení.

V súčasnosti asi jedna tretina svetovej populácie nesie MRSA (9). Európsky systém surveillance rezisten­cie (EARSS) registroval prudký nárast výskytu MRSA medzi rokmi 2001 – 2006, a to najmä vo Veľkej Britá­nii, Francúzsku, Taliansku a Španielsku (9), čomu zodpovedá aj dynamika v SR, zistená naším monito­rovaním (4).

Kmene MRSA vznikajú z citlivých kmeňov S. aureus tým, že prijímajú od nich gén mecA. Tento kóduje celkom odlišný „proteín viažuci penicilín“ (Penicillin Binding Protein), ktorý má veľmi malú väzbovú schop­nosť pre meticilín a ďalšie izoxazolyl-penicilíny. Bunky takto môžu pokračovať v syntéze bunkovej steny. Gén mecA je umiestnený na geneticky prenosnom – chromo­zómovom determinante – stafylokokovom kazetovom chromozóme mec (SCCmec).

Pôvodne sa myslelo, že všetky klony MRSA vznikli z jediného zavedenia SCCmec do kmeňa S. aureus (13). V súčasnosti však už existujú dôkazy, že gény SCCmec sa dostali do veľkého počtu kmeňov S. aureus. Epidemické kmene MRSA (EMRSA) sú často rezistentné aj na ďalšie antibiotiká; napríklad kmene MRSA-15 a -16 aj na makrolidy a fluorochinolóny.

Kmene MRSA získané v komunite od ambulantných pacientov (CMRSA) vznikajú nezávisle od seba v rôz­nych ohniskách a sú geneticky nezávislé od ne­mocničných kmeňov (HMRSA). Sú často obohatené génmi kódujúcimi tzv. SCCmec IV. V Európe prevládajú kmene ST 80, ST 8, a ST 30, v USA ST 8, ST 5 a ST 59 (9). Vyskytujú sa na pokožke, mäkkých tkanivách, kde vyvolávajú často aj veľmi ťažké zápaly. Kmene MRSA sú zatiaľ citlivé na vankomycín.

Rezistencia na cefalosporíny 3. generácie a ďalšie betalaktámové antibiotiká (ESBL – Extended-Spectrum Beta-Lactamase)

Penicilináza-betalaktamáza je enzým, ktorým nie­ktoré mikróby inaktivujú penicilín tým, že hydrolyzujú (otvárajú) betalaktámový kruh v molekule penicilínu. Prvé prenosy génu penicilinázy vykonávali rezistentné baktérie na citlivé kmene pomocou transdukcie bakterio­fágmi. „Vyššie triedy“ penicilináz-betalaktamáz – tzv. TEM-laktamázy hydrolyzovali aj semisyntetické peni­-cilíny ampicilín a karbenicilín a prenášali sa z kmeňov E. coli rezistentných na ampicilín pomocou baktériových plazmidov konjugáciou rezistentných buniek s citlivými. Podobne enzýmy cefalosporinázy, hydrolyzujúce cefalo­sporíny 1. a 2. generácie, sa prenášali z rezistentných buniek na citlivé pomocou R- plazmidov – extrachromo­zómových molekúl DNA, vybavených génmi spro­stredkujúcimi konjugáciu baktérií (1).

Objav cefalosporínov 3. generácie – metoxyimino-cefalosporínov [cefotaxim (Claforan), ceftazidim (Fortum) a mnohé ďalšie)] na určitú krátku dobu poskytol antibiotiká účinné aj na mikróby rezistentné na uvedené skupiny antibiotík. V 80. rokoch dvadsiateho storočia sa však zjavili kmene rezistentné aj na cefotaxim, a to v univerzitných klinikách vo Frankfurte. Na našom pracovisku sme dokázali ich prenosnosť na citlivé bunky pomocou prenosu plazmidových DNA (11). Keďže bunky produkujúce tieto betalaktamázy sa ukázali byť rezistentné aj na početné ďalšie cefalosporíny a peni­cilíny, nie však na karbapenémové antibiotiká, ako je meropeném, dostali tieto enzýmy názov „betalaktamázy so širokým spektrom účinku – ESBL“ (Extended-Spectrum Beta-Lactamase). Kmene produkujúce ESBL vyvolávajú ťažko liečiteľné bakteriémie, infekcie močových ciest, a to najmä ako nozokomiálne, veľmi problémové mikróby (22).

Pôvodne sa myslelo, že gény pre produkciu ESBL pochádzajú exoticky z chromozómu mikróbov Kluyvera spp. Zistilo sa však, že gény ESBL, najmä pre najčastej­šie sa vyskytujúce enzýmy CTX-M, majú veľmi rozdielny a mnohopočetný pôvod. Tak gény kódujúce CTX-M-15 a CTX-M-3, ktoré sa líšia jediným nukleotidom, sa na­chádzajú na rozličných typoch R-plazmidov majúcich rozlišné koncové sekvencie, teda ide o celkom iný pôvod ako z Kluyvera spp. (22). Ďalej v komunite, v ambulantnej praxi, bol dokázaný častý výskyt klono­vých variantov ESBL, označovaný ako ST-131, ktoré často zdieľajú viacerí členovia domácnosti.

V minulosti producentmi ESBL boli zvyčajne gram­negatívne baktérie, napr. K. pneumoniae, u hospitali­zovaných pacientov (2). Celosvetovo sa však rozšírili kmene E. coli, ktoré kolonizujú a infikujú aj ne­hospitalizované osoby, a vykazujú výrazne prenosnú multirezistenciu (8). Často sa však zjavujú aj prekvapu­júce kmene rezistentné na ceftazidim, ale citlivé na cefotaxim.

Hlavným činiteľom na zvládnutie problematiky a nimi vyvolanej prenosnej multirezistencie je monito­rovací systém vývoja rezistencie a vypracovanie systému racionalizácie užívania antibiotík (4, 8).

Rezistencia na karbapenémové antibiotiká (meropeném)

Metalo-betalatamázy (MBL)

Zavedenie karbapenémových antibiotík, najmä mero­penému a ertapenému, znamenalo výrazný pokrok v možnosti liečby infekcií vyvolaných baktériami multi­rezistentnými na predchádzajúce typy beta­laktámových antibiotík (najmä penicilínov a cefalosporínov) a na ďalšie druhy antibiotík (10).

O niekoľko rokov po zavedení imipenému a meropenému do širokej klinickej praxe začala však vznikať a rýchle narastať rezistencia na karbapenémové antibiotiká, dokonca prenosná rezistencia. Vyskytuje sa najmä pri dvoch druhoch problémových baktérií – Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter spp. Tak napríklad monitorovanie vývoja rezistencie a multi­rezistencie v spolupracujúcich fakultných nemocniciach na Slovensku zistilo, že pri kmeňoch P. aeruginosa od pacientov s bakteriémiou bolo v r. 2002 len 3 % kmeňov rezistentných na meropeném, ale v r. 2007 až 44 %. Podobne v roku 2002 bolo v kmeňoch Acinetobacter baumannii nájdených 8 % rezistentných na meropeném, však v r. 2007 až 22 %. Pritom, našťastie, sa zatiaľ nevyskytovali žiadne kmene E. coli ani K. pneumoniae rezistentné na imipeném či mero­peném (3, 4).

Vznik a šírenie sa prenosnej rezistencie na karbapenémové antibiotiká sú biologicky pozoruhodné. Imipeném či meropeném dokážu medicínsky významné mikróby tieto antibiotiká hydrolyzovať a tým inaktivovať pôsobením enzýmu metalo-betalaktamáza (MBL). Susumi Mitsuhashi v 80. rokoch dvadsiateho storočia tieto enzýmy pôvodne objavil u mikróbov Steno­trophomonas (Pseudomonas) maltophilia, ale nie u Pseudomonas aeruginosa alebo Acinetobacter spp. Je to zvláštny typ betalaktamázy, lebo ako kofaktor sa v ňom vyskytuje zinok. Preto sa pôvodne nazval zinkolaktamáza, neskôr metalo-laktamáza (10). Keďže sa však začínala zjavovať v kmeňoch P. aeruginosa a Acinetobacter a vyvolávala rezistenciu na meropeném, predpokladalo sa, že sa do týchto druhov baktérií preniesla genetickým transferom práve zo Steno­trophomonas maltophilia.

Prvé kmene P. aeruginosa majúce prenosné gény pre MBL sa zjavili v 90. rokoch dvadsiateho storočia v Japonsku. Zistilo sa, že pôvodne citlivé bunky P. aeruginosa prijali tzv. integrón IMP (blaIMP-1) (12). Tento obsahuje gén na produkciu MBL, prípadne aj ďalšie gény pre rezistenciu (napr. ESBL), a na koncoch DNA obsahuje tzv. inzerčné sekvencie. Celý tento komplex integrónu sa prenáša vsunutím sa do gene­tických štruktúr prijímajúcej mikróbovej bunky. Takmer súčasne objavila skupina prof. Cornagliu a spoluprac. v nemocnici vo Verone v Taliansku v kmeňoch mikró­bov rezistentných na imipeném a meropeném nové typy integrónov, ktoré označili ako VIM-integróny (Verona-imipenem) – blaVIM-1 a -2. Gény pre MBL tu boli spojené s génmi pre rezistenciu na ďalšie skupiny antibiotík a opatrené veľmi aktívnymi inzerčnými sekvenciami (19).

Postupne však boli objavené ďalšie typy karba­penemáz vyvolávajúcich rezistenciu na imipeném. Sú to nové typy enzýmov oxacilináz (17), najmä OXA-23, OXA-58 alebo OXA-72. Tieto vyvolávajú hlavne pri kmeňoch Acinetobacter a enterobakterií rezistenciu na karbapenémové antibiotiká (6, 17).

Vznikajú teda a transferujú sa početné gény pre rezistenciu na karbapenémové antibiotiká, čo ne­pochybne ohrozuje súčasnú i budúcu účinnosť týchto mimoriadne dôležitých a dosiaľ účinných antibiotík, najmä v nemocničných zariadeniach (5, 15).

Prenosná rezistencia na fluorochinolóny

Keď sa po úspešnom zavedení kyseliny nalidixovej (Nalidixin) podarilo rozšíriť štruktúrne možnosti derivátov chinolónu – fluorochinolónov, získal sa celý rad nových typov veľmi účinných a širokospektrových chemo­terapeutík. V súčasnosti poznáme už fluorochinolóny aj druhej a tretej generácie, účinné aj na mikróby, ktoré postupne získavali rezistenciu na fluorochinolóny „prvého radu“ – ofloxacín, norfloxacín, ciprofloxacín a ďalšie preparáty. Moxifloxacín a levofloxacín sú účinné na patogénne mikróby, vyvolávajúce infekcie dýcha­cieho traktu pacientov, ktoré sú dokonca už rezistentné na betalaktámové a makrolidové antibiotiká a na fluorochinolóny „prvého radu“.

Široké uvádzanie fluorochinolónov do liečby a pro­fylaxie nielen hospitalizovaných, ale aj ambulantných pacientov viedlo a stále vedie k nárastu výskytu re­zistentných mikróbov (21), čo postupne znehodnocuje možnosti a šírku ich využívania v zdravotníctve.

Zvláštnym a dosiaľ netradičným mechanizmom účinku fluorochinolónov je ich inhibičný účinok na niektoré enzýmy baktérií, zúčastnené na syntéze ich DNA – na DNA-gyrázu a DNA-topoizomerázu, kódo­vané na génoch na chromozóme buniek citlivých mikróbov.

Boli opísané viaceré mechanizmy rezistencie mikró­bov na fluorochinolóny a ich lokalizácie na plazmidoch – sú teda prenosné na citlivé baktérie. Predovšetkým je to gén (gény), ktorý kóduje produkciu zvláštneho pentapeptidu. Ten chráni enzým DNA-topoizomerázu pred nadviazaním sa fluorochinolónov na miesto účinku v bunke. Koncom 90. rokov dvadsiateho storočia bola opísaná aj prenosná rezistencia na fluorochinolóny (16). Rezistentné mikróby obsahujú a prenášajú gény, ktoré kódujú tvorbu proteínov Qnr (Quinolone resistance). Gény sa označujú ako qnrA, qnrB alebo qnrS. Kódujú pentapeptidy, tzv. pentapeptidové „repeat proteíny“ (21), ktoré chránia mikróby pred nadviazaním sa fluorochinolónov na ich baktériové topoizomerázy.

Ďalší mechanizmus rezistencie na fluorochinolóny spočíva v produkcii génu pre nový typ enzýmu acetyltransferázy, označovaný ako aac(6´)Ib (18, 20). Rezistencia na fluorochinolóny preto pochopiteľne rýchlo a celosvetovo narastá.

Prenosnosť rezistencie na fluorochinolóny sa zistila aj pri našich skúmaniach transferabilnej rezistencie kmeňov Enterobacteriaceae z jednej fakultnej a jednej oblastnej nemocnice v Českej republike. Kmene E. coli a K. pneumoniae boli rezistentné aj na aminoglykozido­vé antibiotiká, produkovali ESBL a prenášali rezistenciu na početné antibiotiká na recipientné kmene mikróbov. Tie mikróby, ktoré boli rezistentné aj na fluorochinolóny, prenášali aj túto rezistenciu, pri niektorých kmeňoch sa však tento transfer dokázal až analýzou trans­konju­gantných kolónií metódou nepriamej selekcie. Pri tejto metóde sa skúma celé spektrum prenesených génov rezistencie pri každom type transkonjugantov (klonov recipientných baktérií izolovaných na pôdach s jed­notlivými aminoglykozidovými alebo betalatámovými antibiotikami). Expresia génov rezistencie na fluoro­chinolóny si teda vyžaduje niekedy ešte väčší počet ich replikácií v novom hostiteľovi – teda transfery niekedy ešte nemajú explozívny charakter a sú, zdá sa, v po­čiatočnom stupni vývoja.

Záver

V posledných rokoch minulého storočia, najmä v 90. rokoch, a v celej dekáde tohto storočia sa zjavili nové mechanizmy prenosnej rezistencie na ďalšie antibiotiká vrátane rezervných antibiotík karbapenémov (imipeném a meropeném) ako aj fluorochinolónov (gnr). Aj v súčasnosti, v čase publikácie tohto rukopisu, sa zjavujú nové mechanizmy prenosnej rezistencie na karbapenémy – Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC). Jeho „klonová expanzia“ behom niekoľkých rokov bude predmetom ďalších zverejnení, pretože mimo­riadne ohrozuje účinnosť týchto rezervných antibiotík.

Literatúra

1.    Anderson, E.S., Datta, N.: Resistance to penicillins and its transfer in Enterobacteriaceae. Lancet, 191, 1965, s. 407-409.
2.    Babálová, M., Blahová, J., Králiková, K., Krčméry, V., Bartoníková, N., Ježek, P., Menkyna, R., Rovný, I.: Variability in transferable multiple resistance to antibiotics in nosocomial bacteria isolated from patients in two large clinical settings. Farm Terap, 26, 2009, s. 7-11.
3.    Blahová, J., Králiková, K., Krčméry, V., Babálová,M., Menkyna, R., Rovný, I., Glosová, L., Knotková, H., Lišková, A., Molokáčová, M.: Rezistotypy kmeňov K. pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa a Acinetobacter spp. izolovaných z bakteriémií pacientov štyroch fakultných nemocníc. Lek Obz, 57, 2008, s. 144-147.
4.    Blahová, J., Babálová, M., Králiková, K., Krčméry, V., Menkyna, R., Glosová, L., Knotková, H., Lišková, A., Molokáčová, M., Rovný, I.: Monitorovanie dynamiky rezistencie na antibiotiká u mikróbov z bakteriémií počas rokov 2002 až 2007. Lek Obz, 58, 2009, s. 415-419.
5.    Bratu, S., Brooks, S., Burvey, S.: Detection and spread of E. coli possessing the plasmid-borne carbapenemase KPC-2. Clin Infect Dis, 44, 2007, s. 972- 975.
6.    Corvec, S., Poirel, L., Naas, T.: Genetics and expression of the carbapenem-hydrolyzing oxacilinase gene blaOXA-2-3 in Acineto­bacter. Antimicrob Agents Chemother, 51, 2007, s. 4022-4028.
7.    Davey, P.: Will antibiotics become useless by 2015. APUA Newslett 24, 2006, s. 4-7.
8.    French, G.L.: Guidance for the treatment of ESBL producers in humans. J Antimicrob Chemother, 65, 2010, s. 18-19.
9.    Hawkey, D.M.: Methicillin resistant S. aureus. J Antimicrob Chemother, 65, 2010, Suppl. 1, s. 13-17.
10.    Jacoby, G.A., Munoz-Price, L.S.: Mechanisms of disease. N Engl J Med, 352, 2005, s. 380-390.
11.    Knothe, H., Shah, P., KrČméry, V., Mitsuhashi, S.: Transferable resistance to cefotaxime, cefamandole and cefuroxime in nosocomial Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens. Infection, 11, 1983, s. 315-318.
12.    Konda, S., Ohara, M., Onodera, M.: Increased prevalence of multidrug resistant P. aeruginosa with the blaIMP-1 gene cassette. J Antimicrob Chemother, 64, 2009, s. 46-51.
13.    Kreiswith, B., Korubeum, J., Arbeit, R. D.: Evidence of a clonal origin of methicillin resistance in S. aureus. Science, 259, 1997, s. 227-230.
14.    MacPherson, D.W., Gushulak, B.D., Baine, W.B., Bala, S., Gubbins, P.O., Holtom, P., Segarra-Newnham, M.: Population mobility, globalization and antimicrobial drug resistance. Emerg Infect Dis, 15, 2009, s. 1727- 1732.
15.    McGuinn, M., Hershow, R.C., Janda, W.M.: E. coli and  K. pneumoniae carbapenemase in long-term care facility. Emerg Infect Dis, 15, 2009, s. 988-989.
16.    Martinez, L., Pascual, A., Jacoby, G.A.: Quinolone resistance from transferable plasmid. Lancet, 351, 1998, s. 797-799.
17.    Mugnier, P.D., Bindayna, K.M., Poirel, L.: Diversity of plasmids-mediated carbapenem-hydrolyzing oxacilinases among Acinetobacter. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1071-1077.
18.    Nazik, H., Ilktac, M., Ongen, B.: Prevalence of qnrA, qnrB, qnrR and aac(6´)-Ib-cr in qnr positive isolates. J Chemother, 21 2009,  s. 219-221.
19.    Nordman, P., Poirel, L.: Emerging carbapenemases in gramnegative aerobes. Clin Microbiol Infect, 8, 2002, s. 321-331.
20.    Pitout, J.D., Wei, Y., Church, D., Gregson, D.B.: Surveillance of plasmid-mediated quinolone resistance determinants in Enterobacteria. The emergence of aac(6´)-Ib-cr. J Antimicrob Chemother, 61, 2008, s. 999-1002.
21.    Rodriguez- Martinez, J.M., Briales, A., Velasces, C.: Mutational analysis of quinolone resistance in the plasmid-encoded pentapeptide repeat proteins QnrA, Qnr B, and QnrS. J Antimicrob Chemother, 63, 2009, s. 1128-1134.
22.    Woodford, N.: Extended spectrum beta-lactamases. J Anti­microb Chemother, 65, 2010, Supl. 1, s. 17-18.

 

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri

Reklamný prúžok