Lekársky obzor

najstarší lekársky odborný časopis na Slovensku - V každom čísle získajte 2 kredity

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Lekársky obzor 2010 Lekársky obzor 12/2010 Historické aspekty glykogenóz

Historické aspekty glykogenóz

E-mail Tlačiť PDF
  • Vladimír BZDÚCH
  • Historické aspekty glykogenóz
  • Lek Obz, 59, 2010, č. 12, s. 488 – 490.

Súhrn

Glykogenózy sú označované podľa enzýmového defektu, alebo poradových čísiel, odrážajúcich historickú postup­nosť ich odhaľovania. K objasneniu metabolizmu cukrov najväčšmi prispeli svojimi objavmi Gerty a Carl Coriovci. Sústredili sa hlavne na proces odbúravania glykogénu v bunkách. Odhalili tzv. Coriho cyklus reverzibilnej premeny glukózy a glykogénu v organizme. Objavili glukóza-1-fosfát a fosforylázu, ktorá participovala na odbúravaní glykogénu. Zistili, že Gierkeho choroba je spôsobená deficitom pečeňovej glukóza-6-fosfatázy a príčinou glykogenózy III. typu je deficit odvetvujúceho enzýmu, amylo-1,6, glukosidázy. Manželia Coriovci dostali v r. 1947 Nobelovu cenu za objav katalytickej konverzie glykogénu.

Kľúčové slová: glykogenózy – história dedičných metabolických porúch – metabolizmus sacharidov – Gerty a Carl Coriovci – Coriho cyklus.

Lek Obz, 59, 2010, č. 12, s. 488 – 490.

Summary

Glycogen storage diseases are denoted either by the deficient enzyme or by a type number that reflects the historical sequence of elucidation. Gerty and Carl Cori made many significant discoveries which clarified carbohydrate metabolism. Their work advanced understanding of glycogen breakdown in cells and of metabolic regulation. They elucidates the „Cori cycle“, the process by which the body reversibly converts glucose and glycogen. They discovered glucose-1-phosphate (the „Cori ester“) and phosphorylase, the enzyme involved in glycogen breakdown. They also found, that van Gierke´s disese is a deficiency of liver glucose-6-phosphatase and glycogen storage disease type III is deficiency of the debranching enzyme amylo-1,6 glucosidase. The Coris were awarded a Nobel Prize in 1947 for their discovery of the course of the catalytic conversion of glycogen.

Key words: Glycogen storage diseases, history of inborn errors of metabolism, carbohydrate metabolism, Carl a Gerty Cori, Cori cycle.

Lek Obz, 59, 2010, 12, p. 488 – 490.


 

Úvod

Glykogenózy sú heterogénnou skupinou dedičných metabolických porúch, pri ktorých sa glykogén vo zvý­šenej miere hromadí v tkanivách alebo má abnormálnu štruktúru. Známych je viac než 12 typov a delia sa podľa enzýmového defektu a postihnutia tkanív. Pri glykogenózach je z orgánov najčastejšie postihnutá pečeň, svaly a srdce (8).

Glykogenózy sú označované rímskymi číslicami, ktoré odrážajú historickú postupnosť ich objavenia, alebo sa označujú menom autora, ktorý ich prvýkrát opísal. Prvé glykogenózy boli opísané koncom 20. a za­čiatkom 30. rokov 20. storočia na základe dôkazov o masívnom nahromadení glykogénu v jednotlivých orgánoch, najčastejšie v pečeni a v srdci. Príčiny hromadenia glykogénu neboli v tom čase objasnené, pretože chýbali odpovede na základné otázky o meta­bolizme sacharidov. Ako je regulovaná koncentráciu glukózy v krvi a ako sa metabolizuje cukor ? Vedelo sa o diabete a o inzulíne, ktorý dokázal držať túto chorobu pod kontrolou. Neboli však jasné biochemické me­chanizmy týchto procesov.

Coriho cyklus

Najväčšiu zásluhu na objasnení biochemických procesov v metabolizme cukrov mali manželia Gerty a Carl Coriovci (obr. 1), ktorí vniesli do problematiky glykogenóz podstatné poznatky (17). Boli jedinými absol­ventmi Lekárskej fakulty Karlovej univerzity v Prahe, ktorí dostali (v r. 1947) Nobelovu cenu (7).

 

Vo svojej výskumnej práci sa spočiatku sústredili na štúdium metabolizmu cukrov „in vivo“ a na ich hormonálnu reguláciu (20). Vyvinuli dokonalé analytické metódy na kvantitatívne stanovenie glukózy, glykogénu, laktátu, anorganického a organického fosfátu (15).

Zistili, že adrenalín znižuje svalový aj pečeňový glyko­gén. Bolo už známe, že svalový glykogén nemá významný vplyv na koncentráciu glukózy v krvi. Z tých­to faktov Coriovci usúdili, že svalový glykogén musí tvoriť intermediárnu látku, ktorá sa dostáva krvou do pečene. Touto látkou bol laktát (6). Odbúravaním glykogénu vo svaloch, čiže glykogenolýzou dochádza k uvoľneniu glukoza-6-fosfátu, ktorý sa štiepi pomocou glykolýzy, pri čom vznikajú 2 molekuly ATP ako zdroj energie. Pri nedostatku kyslíka sa energia získava z pyruvátu, ktorý sa mení na laktát pomocou laktát dehydrogenázy. Uvoľnený laktát je vychytávaný peče­ňou, kde sa pomocou glukoneogenézy mení na pyruvát a glukózu, ktorá pomocou krvného prúdu zásobuje svaly. Bol to veľmi dôležitý objav, ktorým Coriovci odhalil dômyselný cyklus uvoľňovania a vychy­távania glukózy v organizme. Coriho cyklus je vyjadre­ním vzťahu medzi glukózou a glykogénom s tvorbou laktátu pri anerobnej glykolýze vo svale (5).

Od fyziológie k biochémii

Coriovci si uvedomili, že na objasnenie regulačných procesov metabolizmu cukrov nestačí poznanie fyzio­logických procesov, ale je potrebná analýza tkanivových vzoriek. Experimentálnou prácou s kostrovými svalmi zo žiab sa im podarilo v r. 1936 izolovať mimoriadne dôležitý medziprodukt odbúravania glykogénu glukóza-1-fosfát, podľa nich nazvaný Coriho ester (17). Bol to prvý krok v premene glykogénu na glukózu. A pretože táto reakcia bola v určitých prípadoch reverzibilná, bol to aj posledný krok v premene krvnej glukózy na glykogén.

Po izolácii glukóza-1-fosfátu sa Coriovci sústredili na enzymológiu. Identifikovali a izolovali mnohé enzýmy pri glykogenolýze a glykogénsyntéze. Mimoriadny bol objav fosforyláz, zodpovedných za katalýzu konverzie glykogénu na glukóza-1-fosfát. Dokázali, že svalová fosforyláza existuje vo dvoch formách, ako fosforyláza „a“, ktorá ľahko kryštalizovala a bola aktívna bez pridania AMP, a fosforyláza „b“, omnoho rozpustnejšia, inaktívna bez AMP. Po purifikácii fosforyláz (11) Coriov­ci dokázali syntetizovať glykogén „in vitro“. Bola to prvá biologická makromolekula syntetizovaná v skúmavke.

Od výskumu k enzýmovej diagnostike glykogenóz

Gerty Cori po promócii vo Viedni v r. 1920 začala pracovať na pediatrii a venovala sa klinickému výskumu. Po rokoch výskumnej práce v laboratóriu túžila po klinickej práci. Sústredila sa na Gierkeho chorobu. Ako prvá opísala) typ glykogenózy, nazvanej podľa nemeckého patológa u 7 ročného dievčaťa s extrémnou hepatomegáliou s nahromadením glykogénu v pečeni (10).

Pečeňovú glukóza-6-fosfatázu merala u 6 pacientov s Gierkeho chorobou.V dvoch fatálnych prípadoch en­zým prakticky chýbal. Enzýmový deficit glukóza-6-fosfa­tázy ako príčiny tejto choroby odhalili manželia Coriovci v r. 1952 (5). Neskôr sa dokázalo, že Gierkeho choroba má viac subtypov. Typ Ib sa líši od klasickej formy Ia defektom v transporte glukóza-6-fosfatázy (14).

Problematická bola glykogenóza II. typu, ktorú opí­sal holandský patológ Pompe u 7-mesačného dieťaťa, ktorého príčinou smrti bola idiopatická hypertrofia srdca (16). Okrem postihnutia srdca bolo dieťa hypotonické s výraznou svalovou slabosťou. G.Cori klasifikovala túto chorobu ako glykogenózu II. typu. Pomerne dlhý čas bolo záhadou, prečo pri tomto type nebol postihnutý intermediárny metabolizmus sacharidov (4). Až po objave lyzozómu v bunke Christianom de Duvem (1,2) H. G. Hers objasnil túto záhadu odhalením deficitného enzýmu kyslej alfa-glukozidázy v lyzozómoch. Pompeho choroba bola prvou odhalenou lyzozómovou poruchou (12).

Coriovci boli úspešní aj pri odhalení enzýmového defektu glykogenózy III. typu. Prvého pacienta s glyko­genózou III. typu opísal Forbes v r. 1953 (9). Dievča malo výraznú hepatomegáliu. Manželia Coriovci spolu s Barbarou Illingworth (13) dokázali pri tejto glykoge­nóze deficit odvetvujúceho enzýmu amylo-1,6-glu­kozidázy.

Záver

Pražskí rodáci manželia Carl Ferdinand Cori (1896-1984) a Gerty Theresa Radnitzová-Coriová (1896-1957) sa svojimi objavmi pri objasňovaní meta­bolizmu sacharidov nezmazateľne zapísali do dejín biochémie a medicíny (3). Špecifikom výskumnej práce Coriovcov bola aplikácia biochémie do klinickej medicíny a poznávanie a vysvetľovanie biochemických zmien pri chorobách. Laboratórium Coriovcov bolo veľa rokov svetovým centrom enzymológie. V ich slávnom laboratóriu bol na ročnom štipendiu aj profesor Niederland, ktorý v r. 1949 založil na Lekárskej fakulte Univerzity Komenského v Bratislave Ústav pre všeobec­nú a klinickú biochémiu, prvý tohto druhu v Česko­slovensku (18, 19).

Literatúra

1.    BOWERS, W.E.: Christian de Duve and the discovery of lysosomes and peroxisomes. Trends Cell Biol, 8, 1998, s. 330 – 333.
2.    BZDÚCH, V.: Christian de Duve (1917 - ), nositeľ Nobelovej ceny za odhalenie lyzozómov a peroxizómov v bunke. Interná Med, 7, 2007, s. 648-649.
3.    BZDÚCH, V., BEHÚLOVÁ, D.: Z histórie metabolizmu sacharidov. Kniha abstraktov z 25. pracovných dní o dedičných metabolických poruchách, Trenčianske Teplice,5.-7. mája 2010.
4.    BZDÚCH, V.: Na prahu enzýmovej liečby glykogenózy srdca. Cardiology, 9, 2000, č.3, s. 154-156.
5.    CORI, G.T., CORI, C.F.: Glucose-6 phosphatase of the liver in glycogen storage disese. J Biol Chem, 199, 1952, s. 661-667.
6.    CORI, C.F., CORI, G.T.: Glycogen formation in the liver with d- and l-lactic acid. J Biol Chem, 81, 1929, s. 389-403.
7.    ČECH, P.: Manželé Coriovy, pražští rodáci s Nobelovou cenou. Čas Lék Čes, 140, 2001, s. 26-30.
8.    FERNANDES, J.: The history of the glycogen storage diseases. Eur J Pediatr, 154, 1995, č. 6, s. 423-424.
9.    FORBES, G.B.: Glycogen storage disease. Report of a case with abnormal glycogen structure in liver and skeletal muscle. Pediatrics, 42, 1953, s. 645.
10.    GIERKE, E., von: Hepato-nephromegalia glycogenica. Ziegler´s Beitrage pathol. Anat Allgem Pathol, 82, 1929, s. 497-513.
11.    GREEN, A.A., CORI, G.T.: Crystalline muscle phosphorylase I. Preparation, properties, and molecular weight, J Biol Chem, 151, 1943, s. 21-29.
12.    HERS, H.G.: ?-glucosidase deficiency in generalized glycogen storage disease (Pompe´s disease). Biochem J, 86, 1963, s. 11-16.
13.    ILLINGWORTH, B., CORI, G.T., CORI, C.F.: Amylo-1,6-glucosidase in muscle tissue in generalized glycogen storage disease. J Biol Chem, 218, 1956, s. 123-129.
14.    NARISAWA, K., IGARASHI, Y., OTOMO, H., TADA, K.: A new variant of glycogen storage disease type 1 probably due to a defect in the glucose-6-phosphatase transport system. Biochem Biophys Res Commun, 83, 1978, s. 1360 - 1364.
15.    LARNER, J.: Gerty Theresa Cori, 1896 – 1957, Biographical Memoir. National academy of science, 1992, s. 111-135.
16.    POMPE, J.C.: Over idiopathische hypertrophie van het hart. Nederl Tijdschr Geneesk, 76, 1932, s. 304-311.
17.    SIMONI, R.D., HILL, R.L., VAUGHAN, M.: Carbohydrate meta­bolism: Glycogen phosphorylase and the work of Carl F. and Gerty T. Cori. J Biol Chem, 277, 2002, s. 37-39.
18.    SPUSTOVÁ, V., DZÚRIK, R., ČÁRSKY, J., NIEDERLAND, T.R.: Manželia Coriovci a povojnový vývoj biochémie a klinickej biochémie v Československu. Med Monitor, 1998, č. 1, s. 21-23.
19.    SZELEPCSENYI J.: „Nedýchajte, prosím!“ Rozhovory s akademikom Niederlandom. Bratislava: Tankred, 2000, 286 s.
20.    ZETTERSTRÖM, R.: C. Cori (1896-1984), G. Cori (1896-1957) and B. Houssay (1887-1971) Nobel Prize in 1947 for discoveries of glycogen metabolism with relevant and irrelevant clinical implications. Acta Pediatr, 96, 2007, s. 935-938.

Historical aspects of glycogen storage diseases

Vladimír BZDÚCH

(Z 1. detskej kliniky Detskej fakultnej nemocnice a LFUK v Bratislave, prednostka doc. MUDr. O. Červeňová, CSc.)

Posledná úprava Streda, 12 Január 2011 09:16  

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri

Reklamný prúžok