Lekársky obzor

najstarší lekársky odborný časopis na Slovensku - V každom čísle získajte 2 kredity

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Lekársky obzor 2009 Lekársky obzor 3/2009 Vplyv androgénov na kognitívne funkcie a kostný systém

Vplyv androgénov na kognitívne funkcie a kostný systém

E-mail Tlačiť PDF

Súhrn

V práci autori ponúkajú prehľad a aktuálne poznatky o hlavnom mužskom pohlavnom hormóne – testosteróne. Prehľadne je opísaná jeho syntéza, metabolizmus, účinky v cieľových tkanivách a mechanizmus regulácie vylučovania. V ?alšej časti  autori opisujú vzťah medzi fyziologickým účinkom testosterónu a jeho vplyv na kognitívne funkcie človeka. Detailne je opísaný vzťah medzi testosterónom, estrogénmi a ich dôležitou úlohou v kostnom metabolizme a pri udržiavaní kostnej hmoty. V závere autori zdôrazňujú potrebu sledovania kostnej hmoty pri hormonálnej manipulácii (androgénovej deprivácii) a navrhujú spôsob, ako predchádzať komplikáciám.

Kľúčové slová: androgény – testosterón – kognitívne funkcie – kostná hmota – kostný metabolizmus – androgénová deprivácia.

Úvod

Hlavným androgénom (mužským pohlavným hormónom) je testosterón (TST). U mužov viac ako 95 % cirkulujúceho testosterónu vytvárajú semenníky (Leydigove bunky), v množstve približne 6 – 7 mg denne (7). Zvyšok  pripadá na kôru nadobličky a veľmi malé množstvá (najmä deriváty pregnánu) sú tvorené aj bunkami mozgu (2). Fyziologická koncentrácia testosterónu u mužov je 3 až 8 ng/ml. Zdrojom pre syntézu steroidov je cholesterol, ktorý sa rozštiepením postranného reťazca v mitochondriách mení na pregnenolón, ktorý je ?alej metabolizovaný v endoplazmatickom retikule (schéma 1).

Hlavným regulátorom funkcií Leydigových buniek je luteinizačný hormón (LH), tvorený adenohypofýzou, pôsobiaci prostredníctvom LH-receptorov (LHr) v Leydigových bunkách.

Celková koncentrácia steroidov v cieľových tkanivách (centrálny a periférny nervový systém, kostný systém, svaly, tukové tkanivo, krvotvorný systém a myokard) a v telových tekutinách  je závislá od prítomnosti viažucich proteínov (sex hormone binding globulin-SHBG, albumín). Viažuce proteíny predstavujú zásobnú formu cirkulujúcich steroidov, viažu 98 % cirkulujúceho testosterónu. Zvyšok – 2 % predstavuje „voľný testosterón“ (fTST), ktorý je biologicky účinný.  Homeostáza cirkulujúcich steroidov sa dosiahne mechanizmom uzavretej  spätnoväzobnej inhibície, kde koncentrácia TST ovplyvňuje vylučovanie LH adenohypofýzou.

Účinok testosterónu na cieľové tkanivá je modulovaný metabolickými cestami.

Aromatizáciou TST vznikajú steroidy s odlišnou biologickou aktivitou. Ak je cieľová bunka estrogéndependentná, aromatizácia a prísun androgénu (TST) sú rozhodujúcim faktorom tvorby estrogénov v cieľovom tkanive. Enzým (cytochróm aromatáza P450) je kódovaný génom exprimovaným napr. v placente, ováriách, testes, tukovom tkanive, pečeni, mozgu, vlasových folikuloch.

Redukciou  TST na 5a-dihydrotestosterón (DHT) sa dosahuje  aktívna forma TST (5- až 10-krát fyziologicky účinnejšia), schopná plne aktivovať androgénový receptor (AR) (32). Existujú 3 izoformy 5a-reduktázy, izoforma 2 je klinicky dôležitejšia, pretože jej deficit sa spája s výraznými klinickými prejavmi (39). Izoforma 2 prevláda v bunkách prostaty a vonkajších pohlavných orgánov, zatiaľ čo izoforma 1 v bunkách kože (okrem genitálií), 
a v malom množstve v bunkách pečene. Avšak v nádorových bunkách prostaty dochádza k „nadprodukcii“ izoformy 1 (overexpression), čím jej klinický význam narastá (34). Pri úplnom deficite izoformy 2 (autozómovo recesívna dedičnosť) dochádza k výraznému porušeniu vývoja pohlavných orgánov in utero (mužský pseudohermafroditizmus). Je známe množstvo mutácií génu kódujúceho izoformu 2 a z toho vyplýva množstvo rôznych klinických prejavov. Prejavy deficitu izoformy 2 najčastejšie sú : malý falus, závažné hypospádie, scrotum bifidum, reziduálny prostatický utriculus alebo slepo končiaci vaginálny pahýľ (1). Novoobjavená izoforma 3 môže mať dôležitý vplyv pri rozvoji hormonálne refraktérneho karcinómu prostaty (HRCaP), nakoľko sa jeho „nadprodukcia“ (overexpression) zistila v jeho bunkách (37).

Okrem týchto základných metabolických ciest rovnovážnu koncentráciu DHT v cieľových tkanivách ovplyvňujú ?alšie enzýmy (hydroxysteroid-dehydrogenázy), ktoré v konečnom dôsledku „dola?ujú“ účinok androgénov v cieľových tkanivách.

Mechanizmus účinku androgénov sa rozdeľuje na negenomický a genomický (3). Negenomické účinky androgénov zahrnujú účinky ovplyvňujúce tok kalcia v bunkách, vplyv na fosforylačnú kaskádu Map-kinázy (4, 15) alebo membránové účinky (29).

Genomický účinok je sprostredkovaný aktiváciou androgénového receptora (AR). Androgénový receptor pôsobí ako transkripčný faktor aktivovaný svojím ligandom (TST) (21). Väzbou androgénu, je AR translokovaný z cytoplazmy do jadra, kde sa viaže na svoju DNA doménu a interaguje ako homodimér so špecifickými DNA sekvenciami, ktoré sa označujú ako androgénresponzívne elementy (AREs)(21). Väzbou na DNA dochádza k interakcii receptora s transkripčnými faktormi (napr. TFIIH) (23) a inými kofaktorovými proteínmi (21). To vedie k „up“ alebo „down“ regulácii transkripcie cieľových génov (30).

Metabolity androgénov sa vylučujú ako voľné alebo viazané (konjugované). Konjugované steroidy majú nadviazanú sulfátovú alebo glukuronidovú skupinu. Androgény sú degradované v pečeni (glukuronáty, sulfáty), menej v prostate a koži. Enzýmy metabolizujúce steroidy tvoria sieť transformujúcu androgény na sekrečné produkty (konjugované, nekonjugované), ktoré sú vylučované močom, žlčou alebo kožou. Prietok touto sieťou je veľký, pretože polčas rozpadu TST je iba 12 minút (3).

 

Kognitívne funkcie a TST

 

Je známe, že v určitých obdobiach života, najmä počas prvých rokov života a počas adolescencie, dievčatá prevyšujú chlapcov vo verbálnych schopnostiach. Chlapci však excelujú približne po desiatom roku života a v dospelosti v neverbálnych schopnostiach, najmä v priestorovej orientácii (16).

Prvé dôkazy o spojitosti medzi pohlavnými hormónmi a priestorovými schopnosťami pochádzajú zo štúdií jedincov s Turnerovým syndrómom (XO karyotyp, žiadne gonádové hormóny) alebo s testikulárnym-feminizačným syndrómom (XY karyotyp, tkanivá sú refraktérne na referenčné koncentrácie TST). Títo pacienti majú ženské genitálie, vyrastajú ako ženy. U nich verbálne schopnosti prevyšujú orientačné, čo je typická vlastnosť kognitívnych schopností žien (8).

Štúdie mužov s idiopatickým alebo získaným hypogonadotropným hypogonadizmom, potvrdzujú dôležitosť TST pri rozvoji priestorových schopností. Krátkodobá androgénová suplementácia nezlepšila priestorovú orientáciu, z čoho vyplýva, že nízke koncentrácie pohlavných hormónov počas intrauterinného a novorodeneckého obdobia majú celoživotný dosah (28). Priama manipulácia s pohlavnými hormónmi podporuje závery, že androgény hrajú dôležitú úlohu v kognícii. Prvé experimenty s priamou hormonálnou manipuláciou sa datujú od r. 1941. Vtedy Simonson a spoluprac. publikovali svoj experiment pri použití metyltestosterónu, ktorý podávali eunuchom a starším mužom. Výsledkom bola zlepšená schopnosť vnímať záblesk (flicker) a zvýšená schopnosť udržať pozornosť a sústredenie, pokiaľ sa podávala hormonálna suplementácia (33). DukerKlaiber a spoluprac. skúmali účinok infúzie TST na mentálne schopnosti zdravých mužov – študentov. Po 4-hodinovej infúzii TST, resp. fyziologického roztoku v kontrolnej skupine sledovali repetitívnu mentálnu výkonnosť oboch skupín. Kontrolná skupina (s infúziou fyziologického roztoku) preukázala významný pokles mentálnej výkonnosti (20]. poukázal na významné zvýšenie rýchlosti riešenia aritmetických úloh a na zlepšenie sústredenia u probandov s ťažkým psychickým vyčerpaním pri podávaní TST, estradiolu alebo ich kombinácie (12). Významné zlepšenie verbálnej a priestorovej pamäti u starších mužov pri suplementácii TST dokazuje aj novšia štúdia (5). Androgénová liečba (estery TST) sa podávala aj transsexuálom (zo žien na mužov) vo vysokej dávke ako príprava pred zmenou pohlavia. Ich priestorové schopnosti sa výrazne zlepšili, zatiaľ čo verbálne sa významne zhoršili (36). Zaujímavé poznatky pochádzajú zo štúdie, ktorá sa realizovala na zdravých študentoch. Kvôli etickým otázkam sa posledná takáto štúdia uskutočnila v r. 1971.

Všetky predchádzajúce dáta pochádzajú od jednotlivcov z vyspelého „západného“ sveta, Christiansen sa pokúsil overiť predchádzajúce závery u „nezápadnej“ populácie zdravých mužov. Štúdii boli podrobení dokopy 256 (!) Kung-San lovci-zberači (krováci) a Kavango farmári z Namíbie. Hodnotili sa koncentrácie TST, DHT, estradiolu a „voľný“ slinný TST vo vzťahu k verbálnym a priestorovým schopnostiam. Tieto „africké“ dáta ukázali rovnaké závery ako v „západnom“ svete (6).

Na základe uvedených údajov môžeme konštatovať, že sa potvrdzuje každodenná prax – zatiaľ čo ženy lepšie rozprávajú, chlapi sa vedia lepšie zorientovať.

 

Kostný systém a androgény

Osteoporóza a s ňou súvisiace patologické zlomeniny predstavujú dôležitý zdravotnícky problém ako u žien, tak aj u mužov (40). Odhaduje sa, že vo veku 50 rokov je u mužov riziko vzniku osteoporotických fraktúr približne 12 – 15 %, najčastejšie zlomenín stavcov, krčka femuru alebo predlaktia (17, 18). Vo veku 60 rokov sa riziko vzniku patologických fraktúr zvyšuje na 25 % (18). Kvôli vyššej kostnej hustote u mužov sa fraktúry krčka femuru, tela stavca alebo predlaktia vyskytujú približne o 10 rokov neskôr ako u žien. Zlomeniny krčka femuru u mužov vedú k 30% mortalite do roka po úraze, zatiaľ čo u žien je to „len“ 17 % (3). Hypogonadizmus, resp. deficit androgénov bol identifikovaný ako nezávislý rizikový faktor pre tieto príhody (31).

Osteoblasty, osteoklasty a rovnováha kostnej hmoty. Rast a resorpcia kostného tkaniva sú sprostredkované osteoblastmi a osteoklastmi. Oba typy buniek uplatňujú vzájomný vplyv a rovnováha medzi aktivitou oboch bunkových línií udržuje kostnú hmotu v určitom stave medzi sústavnou obnovou a obratom. Znížená aktivita osteoblastov a zároveň zvýšená aktivita osteoklastov vedú k strate kostnej hmoty. Androgénové receptory boli identifikované na normálnych ľudských osteoblastoch (9). Dokázalo sa, že aromatizovateľné, ako aj nearomatizovateľné androgény môžu stimulovať proliferáciu ľudských osteoblastov in vitro (38).

Mechanizmus účinku androgénov v kostnom tkanive. Deformácia kosti zaťažením predstavuje stimul pre aktivitu osteoblastov. Androgény modifikujú účinky indukované mechanorecepciou ľudských osteoblastov, a to ovplyvnením ich priľnavosti, konkrétne fibronektí-nom a fibronektínovým receptorom. Tieto látky uľahčujú adhéziu kostných buniek k extracelulárnemu matrixu, čo predstavuje základnú podmienku pre činnosť osteoblastov a pre ich funkciu (24). Okrem toho sekrécia osteoprotegerínu, ktorá je nezávislá od mechanického zaťaženia, je dvojnásobná v prítomnosti androgénov. Osteoprotegerín (OPG) predstavuje falošný (decoy) receptor pre RANKL (receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand). RANKL tvoria osteoblasty, následne indukuje osteoklastogenézu a stimuluje diferenciáciu osteoklastov (19). Z toho vyplýva, že OPG inhibuje kostnú resorpciu indukovanú RANKL (23). Koncentrácie testosterónu priamo korelujú s koncentráciami OPG u zdravých mužov (35).

Priamy účinok androgénov na osteoklasty nebol úplne vysvetlený. Pozoroval sa priamy efekt na resorpčnú aktivitu osteoklastov – inhibícia funkcie osteoklastov sa zistila ako odpove? na prítomnosť testosterónu a dihydrotestosterónu. Tento proces možno zablokovať antagonistom androgénového receptora – flutamidom (16).

Aktivita osteoblastov sa odráža v koncentrácii koncových peptidov prokolagénu typu 1 (karboxy-terminal: P1CP alebo amino-terminal: P1NP) a iných proteínov tvorených osteoblastmi, ako je napr. osteokalcín a kostná špecifická alkalická fosfatáza (BSAP). Aj osteoprotegerín (OPG), ako „falošný“ receptor pre RANKL, môže slúžiť ako marker aktivity osteoblastov. Kostná resorpcia, teda aktivita osteoklastov, môže sa odhadnúť koncentráciami degradačných produktov kolagénu 1. typu v moči, ako je napr. deoxypyridinolín (DPD) a N-telopeptid kolagénu 1. typu (NTX) (26).

Viacero štúdií sledovalo u hypogonadálnych mužov účinky podávaného testosterónu vo vzťahu k markerom kostného obratu. Vo veľkej nekontrolovanej štúdii na viac ako 200 hypogonadálnych mužoch, ktorí užívali testosterónový gel ako substitúciu hypogonadizmu, sa ukázalo, že koncentrácie osteokalcínu a P1NP sa prechodne zvýšili v závislosti od elevácie koncentrácie androgénov s návratom na východiskové koncentrácie po 90 dňoch liečby, zatiaľ čo NTX ako marker resorpcie kosti sa znižoval v závislosti od dávky androgénov (27).

Ďalšia štúdia zah?ňala 59 zdravých mužov vo veku 68 ± 6 rokov, ktorých endogénna produkcia pohlavných hormónov bola potlačená GnRH-agonistom a inhibítorom aromatázy. Muži boli náhodne rozdelení do štyroch skupín: jedna dostávala transdermálnu substitúciu testosterónu a estradiolu, druhá len testosterón, ?alšia len estradiol a posledná placebo. Štúdia však trvala len 3 týždne (13). Iná štúdia použila podobný prístup, ale trvala 12 týždňov: zah?ňala 70 mužov vo veku od 20 do 44 rokov, ktorí boli zadelení do troch skupín – bez substitúcie, so substitúciou transdermálnym testosterónom s alebo bez inhibítora aromatázy (22). Výsledky sú viac alebo menej rovnaké vo vzťahu k markerom kostnej resopcie. Prvá (kratšia) štúdia zaznamenala zvýšenú koncentráciu DPD a NTX v moči v skupine s placebom v porovnaní s východiskovými hodnotami. V skupine so substitúciou samotným testosterónom sa zaznamenal trend v redukcii týchto účinkov, zatiaľ čo liečba estradiolom samotným vykazuje inhibíciu resorpcie vo vyššej miere, ale nie úplne. V skupine so substitúciou oboch pohlavných hormonóv sa nepozorovala žiadna zmena oproti východiskovým hodnotám. Podobné výsledky ukazuje aj druhá (dlhšia) štúdia, aj keď účinky testosterónu na exkréciu DPD boli významnejšie.

Nezávislá úloha androgénov v udržiavaní kostnej hmoty stimulovaním kostnej tvorby a utlmením kostnej resorpcie bola u ľudí dokázaná. Avšak úloha jeho metabolitu estrogénu je v kostnom metabolizme najdôležitejšia (16).

Klinický model účinkov androgénov na kostné tkanivo reprezentujú muži podstupujúci chemickú alebo chirurgickú kastráciu pre karcinóm prostaty. Patologické fraktúry sa významne zvýšili u liečených mužov v porovnaní s kontrolou (14 % vz. 1 %) (10, 11). Tieto závery nedávno potvrdila štúdia na 429 mužoch po chirurgickej kastrácii pri liečbe karcinómu prostaty. Dokázala trojnásobné zvýšenie počtu zlomenín v oblasti krčka femuru, stavcov a distálneho predlaktia, teda miest typicky spájaných s osteoporózou (25). Dlhodobé užívanie GnRH-agonistov (používaných pri liečbe karcinómu prostaty) má podobné následky (14).

 

The influence of androgens on cognitive function and skeletal system

 

Summary

The authors of the article describe synthesis of testosterone, its metabolism, effects on target tissues and mechanism of the regulation of the excretion. The next part deals with the relationship between the biologic effect of the testosterone and its influence on cognitive functions. The relationship among testosterone, estrogens and its crucial role in bone metabolism and in bone mass maintenance is described in detail. The authors emphasize the need of bone mass density examination prior to androgen deprivation therapy and suggest the way how to prevent complications.

Key words: androgens – testosterone – cognitive functions – bone mass density – bone metabolism – androgen deprivation.

Stanislav ŽIARAN, Frederico Manuel GONCALVES, Ján ŠTEFANČÍK, Ján BREZA st.

 

Posledná úprava Piatok, 25 Jún 2010 11:42  

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri

Reklamný prúžok