Lekársky obzor

najstarší lekársky odborný časopis na Slovensku - V každom čísle získajte 2 kredity

  • Zväčšiť veľkosť písma
  • Predvolená veľkosť písma
  • Zmenšiť veľkosť písma
Home Lekársky obzor 2011 Lekársky obzor 3/2011 Klinické prejavy vrodenej rezistencie na aktivovaný proteín C

Klinické prejavy vrodenej rezistencie na aktivovaný proteín C

E-mail Tlačiť PDF
  • Klinické prejavy vrodenej rezistencie  na aktivovaný proteín C
  • Ivana PLAMEŇOVÁ, Miloš JESEŇÁK, Juraj CHUDEJ, Lenka BARTOŠOVÁ, Peter KUBISZ
  • Lek Obz, 60, 2011, č. 3, s. 120 – 125

Súhrn
Východisko: Rezistencia na aktivovaný proteín C podmienená mutáciou faktora V Leiden je najčastejším vrodeným trombofilným stavom. Nositelia mutácie faktora V Leiden majú zvýšené riziko trombózy, ktoré stúpa s vekom.
Súbor a metódy: Súbor, do ktorého boli zaradení asymptomatickí, symptomatickí jedinci a kontrolná skupina, tvorilo 1078 subjektov, z toho 486 (45,1 %) mužov, 592 (54,9 %) žien, priemerný vek v súbore bol 36,81 ± 15,33 roka. U symptomatických jedincov sme podrobne odoberali anamnestické údaje. Pre laboratórnu diagnostiku rezistencie na aktivovaný proteín C sme použili koagulačné vyšetrenie ProC Global a dôkaz mutácie faktora V Leiden polymerá­zovou reťazovou reakciou. Všetky hodnoty sme prezentovali ako priemer ± štandardná odchýlka alebo percento prevalen­cie. Výsledky sme analyzovali pomocou štatistických programov SPSS (verzia 9.0, SPSS Inc. Chicago, IL, USA) a Primer (verzia 1.0, McGraw-Hill Libri s.r.l., Taliansko).
Výsledky: Počet nositeľov mutácie faktora V Leiden vo vyšetrovanom súbore bol n = 930, asymptomatickí jedinci predstavovali 39,9 % (n = 371), symptomatickí pacienti  60,1 % (n = 559). Najčastejším klinickým prejavom bola hlbo­ká venózna trombóza dolných končatín (v 75 % prípadov,  n = 350); u 40 pacientov (11 %) komplikovaná pľúcnou embóliou. Povrchovú tromboflebitídu sme zistili u 11 % pacientov (n = 53). Až u 65 % pacientov sa trombofília manifestovala do 40. roku života. Polovica pacientov (n = 232, 49,9 %) mala v čase vyšetrenia len jednu epizódu venózneho tromboembolizmu, štvrtina pacientov (n = 108, 23,2 %) prekonala ešte jednu recidívu trombózy a zvyšná štvrtina  (n = 125, 26,9 %) 2 a viac recidív venózneho tromboemboliz­mu. U polovice pacientov (n = 227, 48,8 %) vznikla venózna trombóza spontánne, bez provokujúceho faktora. Sekundárnu venóznu trombózu sme najčastejšie pozorovali v súvislosti s graviditou, pôrodom a šestonedelím (n = 65, 14,0 %). Ako izolovaná trombofília sa faktor V Leiden diagnostikoval u väčšiny pacientov s venóznou trombózou (n = 332, 71,4 %). Artériovú trombózu prekonalo v našom súbore 47 pacientov (4,4 % celkového súboru, 8,4 % súboru symptomatických pacientov). Mutácia faktora V Leiden sa manifestovala u 47 žien (4,4 % celkového súboru, 8,4 % súboru symptomatických pacientov) s recidivujúcimi spontánnymi abortmi (n = 40;  85,1 %), ale aj inými komplikáciami gravidity (n = 7, 14,9 %).
Závery: Rezistencia na aktivovaný proteín C podmienená prítomnosťou mutácie faktora V Leiden je najčastejším vrodeným trombofilným stavom. Klinicky sa manifestuje naj­mä ako venózne trombózy v mladom veku, ktoré majú predovšetkým spontánny a recidivujúci charakter.
Kľúčové slová: rezistencia na aktivovaný proteín C – mutácia faktora V Leiden – Pro C Global – hlboká venózna trombóza.
Lek Obz, 60, 2011, č. 3, s. 120 – 125



SUMMARY
Background: Resistance to activated protein C caused by factor V Leiden mutation is the most common thrombophilia. Carriers of factor V Leiden mutation suffer from higher risk of thrombosis which increases with age.
Subjects and methods: The total group where asymptomatic, symptomatic patients and control group belong to was made of 1078 subjects; 486 (45.1%) men and 592 (54.9%) women, with an average age of 36.81 ± 15.33 years. Symptomatic individuals were carefully asked about personal history. For laboratory examination of resistance to activated protein C the coagulation test Pro C Global and the polymerase chain reaction to detect mutation of factor V Leiden were used. All measurements were showed as an average ± standard deviation or as a percent of prevalence. Results were analyzed by statistical program SPSS (version 9.0, SPSS Inc. Chicago, IL, USA) and Primer (version 1.0, McGraw-Hill Libri s.r.l., Italy).
Results: The total number of factor V Leiden mutation carriers in measured group was n = 930, 39.9% (n = 371) were asymptomatic subjects, symptomatic patients made up 60.1%
(n = 559). Deep vein thrombosis of low extremities was the most common clinical consequence (in 75% cases, n = 350); in 40 patients (11%) deep vein thrombosis was complicated by pulmonary embolism. Superficial thrombophlebititis was detected in 11% of patients (n = 53).  In 65% of patients thrombophilia was manifested until 40 years of age. A half of patients (n = 232, 49.9%) had one episode of venous thromboembolism, in a quarter (n = 108, 23.2%) was recurrent once and in a last quarter of patients  (n = 125, 26.9%) it was recurrent twice or more times. A half of patients (n = 227, 48.8%) suffered from spontaneous  thrombosis without any provoking factors. Secondary venous thrombosis was often observed in association with pregnancy, delivery and in post-partum period (n = 65, 14.0%). Factor V Leiden was the only thrombophilia in majority of patients with thromboembolism (n = 332, 71.4%). Forty seven patients (4.4% of total group; 8.4% of symptomatic patients) suffered from arterial thrombosis. Factor V Leiden mutation was  detected in 47 women (4.4% of total group; 8.4% of symptomatic patients) with recurrent spontaneous fetal loss  (n = 40; 85.1%) or another complications during pregnancy  (n = 7; 14.9%).
Conclusions: Resistance to activated protein C caused by factor V Leiden mutation is the most common hereditary thrombophilia. Clinically it results mainly in venous thrombosis in young age, characterized especially by spontaneous and recurrent character.
Key words: resistance to activated protein C – mutation  of factor V Leiden – Pro C Global – deep venous thrombosis.
Lek Obz, 60, 2011, 3, p. 120 – 125

Úvod

Rezistencia na aktivovaný proteín C (APC-R) spôsobená prítomnosťou mutácie faktora V Leiden je najčastejším vrodeným trombofilným stavom. V populá­cii zdravých osôb sa vyskytuje v 2 – 6 percentách. U pacientov s trombózou sa nachádza až v 20 – 40 % prípadov (6). Porucha antikoagulačného pôsobenia APC ako príčina trombofílie bola objavená v roku 1993 Dahlbäckom a bola definovaná ako abnormálne nízka antikoagulačná odpoveď plazmy chorých na pridanie exogénneho aktivovaného proteínu C. Genetický defekt, ktorý spôsobuje APC-R, objavil v r. 1994 Bertina a spoluprac. Ide o bodovú mutáciu génu faktora V (FV), ktorý je lokalizovaný na 1. chromozóme, a to zámenu guanínu za adenín v nukleotidovej polohe 1691 v exó­ne desať. Táto substitúcia nukleotidov má za následok náhradu arginínu glutamínom v polohe 506 pri syntéze polypeptidového reťazca faktora V. Táto poloha je jedným z rozhodujúcich miest štiepenia FV aktivovaným proteínom C. Z funkčného hľadiska je APC-R defektom skôr kvantitatívnym ako kvalitatívnym, pretože aj FVa Leiden je inaktivovaný, ale pomalšie (4). Klinické prejavy sú u jedincov s touto poruchou preto miernejšie, APC-R je však klinicky významná pre svoju vysokú inciden­ciu. Nositelia mutácie FV Leiden majú zvýšené riziko trombózy, ktoré stúpa s vekom. Je vyso­ké predovšetkým u homozygotov (50- až 100-krát), heterozygoti majú riziko 5- až 10-násobné (6).

Súbor pacientov a metódy

Súbor tvorilo 1078 subjektov 486 (45,1 %) mužov, 592 (54,9 %) žien, priemerný vek bol 36,81 ± 15,33 roka. Súbor sa skladal z nasledovných skupín osôb:

•    asymptomatickí jedinci [n = 371, 34,4 % celkového súboru, vek: 29,09 ± 16,65 roka, 160 (43,1 %) mužov, 211 (56,9 %) žien], ktorí boli vyšetrení pre pozitívnu rodinnú anamnézu tromboembolických príhod  a/alebo pre mutácie faktora V Leiden;
•    symptomatickí pacienti [n = 559, 51,9 % celkového súboru, vek: 41,06 ± 13,73 roka, 241 (43,1 %) mu­žov, 318 (56,9 %) žien] s osobnou anamnézou prekonanej venóznej a/alebo artériovej trombózy a ženy aj s komplikáciami v gravidite;
•    kontrolná skupina [n = 148, 13,7 % celkového súboru, vek: 40,11 ± 8,84 roka, 85 (57,4 %) mužov, 63 (42,6 %) žien], ktorú tvorili zdraví jedinci bez anamnézy prekonanej trombózy.

U symptomatických jedincov sme podrobne odo­berali anamnézu so zameraním na prekonanú trombózu a prípadné rizikové faktory. Pre laboratórnu diagnostiku APC-R sme použili koagulačné vyšetrenie na princípe aktivovaného tromboplastínového času – ProC Global (Dade Behring, Rakúsko) na stanovenie antikoagulačnej aktivity systému PC (dôkaz rezistencie na APC) a na dôkaz mutácie FV Leiden polymerázovou reťazovou reakciou (PCR).

Všetky hodnoty sme prezentovali ako priemer ± štandardná odchýlka alebo percento prevalencie. Výsledky sme analyzovali pomocou štatistických progra­mov SPSS (verzia 9.0, SPSS Inc. Chicago, IL, USA) a Primer (verzia 1.0, McGraw-Hill Libri s.r.l., Taliansko). Jednotlivé hodnoty sme porovnali pomocou nepáro­vého Studentovho t-testu, Mannovho-Whitneyovho testu, chi kvadratického testu (?2) a Fisherovho exaktné­ho testu. Hodnoty p ? 0,05 vyjadrili štatisticky význam­ný rozdiel medzi porovnávanými hodnotami.

Výsledky

Počet nositeľov mutácie FV Leiden vo vyšetrovanom súbore bol n = 930, asymptomatickí jedinci predstavo­vali 39,9 % (n = 371), symptomatickí pacienti 60,1 % (n = 559).

  • Tabuľka 1. Nositelia faktora u V Leiden podľa klinických prejavov vo vyšetrovanom súbore
  • Table 1. The carriers of Factor V Leiden divided according to the clinical manifestations in the analyzed population

Najčastejším klinickým prejavom bola hlboká venózna trombóza (HVT) dolných končatín (v 75 % prípadov, n = 350), relatívne častejšia proximálna (od v. poplitea, 45 %, n = 205) ako distálna (30 %, n = 145) HVT, u 8 pacientov bola trombóza bilaterálna. U 40 pacientov (11 %) bola HVT komplikovaná pľúcnou embóliou (rovnako pri proximálnej (n = 21, 5 %) a distálnej (n = 19, 4 %) flebotrombóze) a ďalších 37 pacientov (8 %) malo pľúcnu embóliu bez dôkazu hlbokej žilovej trombózy. Pľúcnu embóliu prekonalo 17 % pacientov. Povrchovú tromboflebitídu, najmä vo forme recidivujúcich a migrujúcich tromboflebitíd, sme zistili u 11 % pacientov (n = 53). V 5 % prípadov (n = 25) bola venózna trombóza v atypickej loka­lizácii.

Hereditárna trombofília sa manifestuje v mladom veku, v našom súbore v treťom a štvrtom decéniu, až u 65 % pacientov do 40. roku života. Polovica pacien­tov (n = 232, 49,9 %) mala v čase vyšetrenia len jednu epizódu venózneho tromboembolizmu (VTE), bez recidívy, štvrtina pacientov (n = 108, 23,2 %) prekonala jednu recidívu trombózy a zvyšná štvrtina (n = 125, 26,9 %) pacientov 2 a viac recidív hlbokej žilovej trombózy. U pacientov s recidívou trombózy bol čas do stanovenia diagnózy signifikantne dlhší, 0,8576 ± 2,9039 roka vz. 9,0634 ± 9,0172 roka, p < 0,001, počet recidív stúpal s dĺžkou časového odstupu medzi prvým atakom trombózy a určením správnej diagnózy.

Z hľadiska rekurencie a závažnosti prekonanej trom­bózy nás zaujímal genotyp pacienta, t.j. homozygotná, alebo heterozygotná forma mutácie FV Leiden, či trombóza vznikla spontánne, alebo v prítomnosti provokujúceho rizikového faktora a či bol súčasne prítomný iný trombofilný stav, ktorý mohol prispieť k manifestácii venózneho tromboembolizmu.

  • Tabuľka 2. Porovnanie rizikových faktorov u pacientov s venóznym tromboembolizmom (VZE) a artériovou trombózou
  • Table 2. Comparison of the risk factors in patients with venous thromboembolism and arterial thrombosis

U polovice pacientov (n = 227, 48,8 %) vznikla venózna trombóza spontánne, bez provokujúceho faktora. Porovnali sme výskyt spontánnej (idiopatickej) trombózy u mužov a žien, 157/220 (71,4 %) vz. 91/245 (37,1 %), p < 0,001. Najčastejšie sme pozorovali sekundárnu venóznu trombózu v súvislosti s graviditou, pôrodom a šestonedelím (n = 65, 14,0 %). Venózny tromboembolizmus počas užívania hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej liečby sa vyskytol u 60 žien (12,9 %). Úraz s eventuálnou následnou fixáciou končatiny prispel k vzniku trombózy v 12 % prípadov (n = 56) a u 36 pacientov (7,7 %) sa venózna trombóza manifestovala po operačnom výko­ne. Osem pacientov (1,7 %) prekonalo tzv. cestovnú trombózu, 7 pacienti (1,5 %) mali súčasne inú chorobu. Porovnaním veku pacientov v čase prvého ataku trombózy u pacientov s idiopatickou a sekundárnou trombózou sme zistili signifikantný vekový rozdiel (38,08 ± 14,03 vz. 32,71 ± 11,13, p < 0,001).

Ako izolovaná trombofília sa FV Leiden diagnostikoval u väčšiny pacientov s VTE (n = 332, 71,4 %), najčastejšie bola prítomná kombinácia s mutáciou FII G20210A (n = 35, 7,5 %) a s defektom proteínu S (n = 40, 8,6 %), spoločne s defektom antitrombínu sa FV Leiden vyskytoval u 12 pacientov (2,6 %). Antifosfolipidový syndróm sme dokázali u 17 pacientov (3,7 %) a vysoká koncentrácia FVIII bola súčasne zistená u 17 pacientov (3,7 %) s FV Leiden. Porovnaním štatistickej významnosti výskytu kombinácie mutácie FV Leiden a iných trombofilných stavov sme zistili signifikantne vyšší výskyt syndrómu lepivých trombocytov u pacientov s FV Leiden a artériovou trombózou (p < 0,001). Porovnaním veku pacientov s VTE v čase prvého ataku trombózy u pacientov s izolovanou prítomnosťou FV Leiden a u pacientov s kombinovanou trombofíliou sme zistili štatisticky významný mladší vek v čase prvého ataku trombózy u pacientov s prítomnosťou aspoň jedného ďalšieho trombofilného stavu (36,19 ± 13,24 roka vz. 33,83 ± 12,29 roka, p = 0,049).

  • Tabuľka 3. Porovnanie výskytu pridružených trombofilných stavov u pacientov s venóznym tromboembolizmom a artériovou trombózou
  • Table 3. Comparison the frequency of associated thrombophilic states in patients with venous thromboembolism and arterial thrombosis

Artériovú trombózu prekonalo v našom súbore 47 pacientov (4,4 % celkového súboru, 8,4 % súboru symptomatických pacientov) s priemerným vekom 47,51 ± 14,17 roka, 21 (44,7 %) mužov, 26 (55,4 %) žien. Vo väčšine (n = 25, 53 %) išlo o príhody s neurologickou symptomatológiou (ischemická náhla cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak), infarkt myokardu malo v osobnej anamnéze 9 pacientov (19 %). Dvadsaťosem percent pacientov malo trombózu periférnych artérií. Prvá epizóda artériovej trombózy sa v našom súbore pacientov najčastejšie prejavila medzi 40. – 60. rokom života (n = 26, 55,3 %), ale až vo viac ako jednej tretine prípadov (n = 17, 36,1 %) postihla pacientov do 40. roku života. Mutácia FV Leiden sa manifestovala u 47 žien (4,4 % celkového súboru, 8,4 % súboru symptomatických pacientov, vek: 31 ± 6,87 roka) recidivujúcimi spontánnymi abortmi (n = 40, 85,1 %), ale aj inými komplikáciami gravidity (n = 7, 14,9 %).

Diskusia

Cieľom štúdie bolo skúmať klinické prejavy rezistencie na aktivovaný proteín C. Vyhodnotením výsledkov sme zistili, že leidenská mutácia podmieňuje celoživotné riziko trombózy, ktoré stúpa s vekom. Naj­častejšie sa vrodená APC-R v našom súbore prejavila v mladom veku, až u 65 % pacientov do 40. roku života. Táto skutočnosť je v súlade s pozorovaním viacerých autorov a s definíciou hereditárnej trombofílie (8, 23). Najčastejšou klinickou manifestáciou APC-R bola venózna trombóza, HVT dolných končatín, ktorá je typickým prejavom vrodenej APC-R, dominovala aj v našom súbore. Približne u 40 % chorých bola v oblasti predkolenia, aj keď je táto oblasť považovaná pri APC-R za predilekčnú (2). Relatívne častejší výskyt proximálnej HVT môže byť ovplyvnený skutočnosťou, že súbor tvorili už čiastočne selektovaní pacienti, pretože na komplexné vyšetrenie hemostázy boli odporú­čaní chorí s rozsiahlymi a recidivujúcimi trombózami. Pľúcna embólia (PE) sa vyskytla u 40 (11 %) pacientov, čo je menej, ako býva uvádzaný výskyt pľúcnej embólie v literatúre (20). Jednou z príčin relatívne nízkeho rizika pľúcnej embólie pri APC-R môže byť väčšia pevnosť a stabilita trombu (4).

Do klinického obrazu vrodenej APC-R patrí aj povrchová tromboflebitída, najmä vo forme recidi­vujúcich a migrujúcich tromboflebitíd (11). V našom súbore malo uvedené ťažkosti 53 pacientov (11 % pacientov s venóznym tromboembolizmom. Diagnóza hereditárnej trombofílie je vysoko suspektná pri výskyte trombóz v neobvyklej lokalizácii (8). Atypické trombózy sme v našom súbore zaznamenali u 25 (5 %) pacientov, postihnuté boli vény hornej končatiny, v. cava superior, v. jugularis interna, v. mesenterica superior, v. centralis retinae alebo išlo o trombózu mozgových venóznych splavov a v. renalis, ktoré sú typickými prejavmi vrode­nej trombofílie v novorodeneckom veku. V tomto období prispieva k závažnej manifestácii APC-R aj skutočnosť, že koncentrácie prirodzených inhibítorov koagulácie (antitrombínu, proteínov C a S) sú fyziologic­ky nižšie a postihnutý novorodenec má tak fenotyp kombinovanej trombofílie (7).

Riziko recidívy trombózy u nositeľov leidenskej mutácie je asi 4-krát vyššie než u osôb bez tohto defektu (13). Až polovica pacientov v našom súbore prekonala aspoň 1 recidívu trombózy. Z uvedeného možno potvrdiť predpoklad, že recidivujúci charakter trombóz je takisto patognomický pre diagnózu heredi­tárnej trombofílie. Včasné a správne určenie diagnózy trombofílie má nepochybne význam pre stanovenie adekvátnej liečby, dĺžky profylaxie a zabránenie vzniku recidívy trombózy (3).

Za rizikové situácie pre vznik cievnej oklúzie, po ktorých sme cielene pátrali v osobnej anamnéze pa­cientov, sme považovali operáciu, úraz, užívanie hormo­nálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej liečby, graviditu, ale zaujímali nás aj pridružené choro­by, najmä artériová hypertenzia, hyperlipopro­teinémia, diabetes mellitus, malignita, nikotinizmus a podobne. Po­rovnaním sledovaných rizikových faktorov u pacientov s venóznou a artériovou trombózou sme zistili, že úraz a gravidita boli provokujúcim faktorom len pre vznik VTE, operácia, užívanie hormonálnej antikoncepcie a hormonálnej substitučnej liečby častejšie (p < 0,05) prispievajú k vzniku venóznej trombózy, kým diabetes mellitus, artériová hypertenzia, hyperlipoproteinémia a faj­čenie mali signifikantný význam (p < 0,001) v manifestácii oklúzie v artériovej časti cievneho riečiska. Tieto zistené údaje sú v súlade s údajmi o rizikových faktoroch venóznej a artériovej trombózy v literatúre (22).

Takmer u polovice pacientov s VTE sa nepodarilo rizikový spúšťací faktor identifikovať, trombóza vznikla spontánne. Výskyt idiopatickej trombózy u chorých s hereditárnou trombofíliou je v literárnych zdrojoch uvádzaný medzi 30 – 50 percentami (21). Predpokla­dáme, že tieto rozdiely sú spôsobené tým, že spúšťacie mechanizmy môžu byť nenápadné (dehydratácia, nadmerná fyzická záťaž, dlhá cesta, infekcia a podobne) a pacienti im nevenujú zvláštnu pozornosť. Príčiny sekundárnych trombóz pri prvom ataku choroby patrili aj v našom súbore medzi všeobecne známe. Najčastej­šie sme pozorovali sekundárnu venóznu trombózu v súvislosti s graviditou, pôrodom a šestonedelím, kedy okrem hormonálnych zmien, podmieňujúcich posun koagulačnej rovnováhy v prospech zvýšeného zrážania krvi, sa na vzniku VTE môže podieľať aj mechanický tlak gravidnej maternice na panvové vény spôsobujúci venostázu a poškodenie endotelu pri inštrumentárnom pôrode alebo pôrode cisárskym rezom. Aj keď sú fy­ziologické zmeny hemostázy dôležité pre minimalizáciu krvných strát počas pôrodu, u gravidných žien sa až 6-násobne zvyšuje riziko VTE v porovnaní so ženami, ktoré nie sú gravidné, u žien s mutáciou FV Leiden sa riziko VTE zvyšuje až 20-násobne (18).

Alarmujúci bol výskyt VTE počas užívania hormo­nálnej antikoncepcie až u 60 žien (12,9 %) vyšetrova­ného súboru pacientov s venóznym tromboemboliz­mom. Tento nález koreluje s literárnymi údajmi, že u žien s FV Leiden je počas užívania hormonálnej antikoncepcie až 30-násobné vyššie riziko vzniku VTE ako u žien bez tejto mutácie. Pri homozygotnej forme FV Leiden je riziko až 150-násobné. Prokoagulačný účinok hormonálnej antikoncepcie je reverzibilný do 3 mesiacov po jej vysadení, riziko je najvyššie počas prvého roku jej užívania (5). Paušálny skríning trombofilného stavu pred začatím užívania hormonálnej antikoncepcie sa neodporúča, mal by byť indikovaný u dievčat a žien s pozitívnou rodinnou alebo osobnou anamnézou trombózy alebo trombofílie (19).

Úraz s eventuálnou následnou fixáciou končatiny prispel k vzniku trombózy v 12 % (n = 56) prípadov a u 36 pacientov (7,7 %) sa venózna trombóza manifestovala po operačnom zákroku. U týchto pacientov predpokladáme okrem vrodenej trombofílie súčasný vplyv viacerých činiteľov Virchowovej triády zodpovedných za vznik a vývoj VTE (porucha hemo­koagulácie, poškodenie cievneho endotelu a spomale­nie krvného prúdu). Osem pacientov (1,7 %) prekonalo tzv. cestovnú trombózu, ktorá súvisí so spomalením lineárneho prúdenia krvi v dlhodobo sediacej polohe a podieľa sa na vzniku asi 5 % hlbokej venóznej trombózy (21). V sporadických prípadoch sme ako možný vyvolávajúci faktor VTE u pacientov s FV Leiden identifikovali súčasne prebiehajúci zápal.

Malígnu chorobu s následným operačným výkonom ako možný provokujúci faktor vzniku VTE sme v anamnéze pacientov s FV Leiden zaznamenali len 2-krát, čo pravdepodobne súvisí s tým, že pacienti s malignitou sú na vyšetrenie skríningu trombofilného stavu odosielaní zriedkavo, pretože vznik VTE ako paraneoplastický prejav je všeobecne známy a môže sa mylne pripisovať len základnej chorobe (15).

Porovnaním veku pacientov v čase prvého ataku trombózy u pacientov so spontánnou a sekundárnou trombózou sme zistili signifikantný vekový rozdiel (p < 0,001) a možno konštatovať, že vrodená trombo­fília sa klinicky manifestuje skôr, ak je iniciovaná vonkajším podnetom (tzv. teória dvojitého zásahu) (4). Za rizikový faktor VTE z tohto pohľadu možno považo­vať aj mužské pohlavie, pretože oproti ženám sa prvá epizóda spontánnej trombózy u mužov v našom súbore zjavila v mladšom veku (p < 0,001). Signifikantne častejšie recidívy VTE u mužov sme, na rozdiel od výsledkov štúdií Kyrleho a Eichingerovej (13), nepotvrdili (p = 0,245). Trombóza je multifaktorová a spravidla aj multigenetická choroba (8). Ako izolovanú trombofíliu sme FV Leiden diagnostikovali u väčšiny pacientov s VTE, ale približne v jednej tretine prípadov bola v našom súbore zaznamenaná kombinácia mutácie FV Leiden a iného vrodeného alebo získaného trombo­filného stavu. Najčastejšie bola prítomná kombinácia s mutáciou FII G20210A (n = 35, 7,5%), čo koreluje s literárnymi údajmi o ich geografickej distribúcii vo svete a na Slovensku a o ich častej koincidencii (14, 16).

Podiel zastúpenia defektu proteínu S je v našom súbore pacientov vyšší, ako sa uvádza v literatúre (20). Pri diagnostike APC-R koagulačným testom môže byť totiž častejšie prítomný „laboratórny deficit“ proteínu S (PS) ako jeho skutočný defekt, ktorý by bolo potrebné overiť stanovením funkcie PS, voľného aj celkového antigénu proteínu S (9).

Zaujímavé je zistenie súčasného výskytu syndrómu lepivých doštičiek u nositeľov FV Leiden. Tento syndróm je druhý najčastejší vrodený trombofilný stav, jeho incidencia u pacientov s VTE v našom súbore je ale nízka. Porovnaním štatistickej významnosti výskytu kombinácie mutácie FV Leiden a iných trombofilných stavov u pacientov s VTE a artériovou trombózou sme zistili signifikantne vyšší výskyt syndrómu lepivých doštičiek u pacientov s FV Leiden a anamnézou artériovej trombózy (p < 0,001), rozdiely vo výskyte ostatných pridružených trombofilných stavov neboli signifikantné. Syndróm lepivých doštičiek sa tak javí, v zhode s literárnymi údajmi, ako dôležitý rizikový faktor hlavne pre vznik artériovej trombózy, hoci môže participovať aj na vzniku venózneho tromboembolizmu. Predpokladáme, že konkrétny klinický prejav pri súčasnom výskyte FV Leiden a syndrómu lepivých doštičiek tak pravdepodobne závisí od prítomnosti ďalších provokujúcich rizikových faktorov (1, 4). Okrem signifikantne mladšieho veku pri vzniku prvej trombózy (p = 0,049), sa klinický nález u pacientov s prítomnos­ťou aspoň jedného ďalšieho trombofilného stavu nelíšil od nálezov u pacientov so samostatnou leidenskou mutáciou. Podobne sa v našom súbore významne nelíšil priebeh VTE (vek v čase prvého ataku trombózy, jej lokalizácia a recidívy) u homozygotných a hetero­zygotných nositeľov tejto mutácie. Aj v literatúre sa uvádza, že hoci u heterozytov sa v porovnaní so zdra­vou populáciou zvyšuje riziko trombózy 5- až 10-krát, u homozygotov dokonca až 50- až 100-krát, v sku­točnosti je klinický priebeh choroby u homozygotov a heterozygotov pre FV Leiden rovnaký (8, 13).

Minoritnú časť symptomatických nositeľov FV Leiden (8,4 %, n = 47) tvorili pacienti, ktorí prekonali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórnu mozgovú príhodu, infarkt myokardu alebo trombózu periférnych artérií. Nízka incidencia artériovej trombózy pri APC-R možno súvisí s odlišnou genézou trombu vo venóznej a artériovej časti cievneho riečiska. Samotný FV Leiden sa nepovažuje za významný rizikový faktor artériovej trombózy, ale jeho prítomnosť má pri­najmenšom aditívny efekt na ďalšie rizikové faktory. V skupine pacientov s artériovou trombózou sa významne (p < 0,001) vyskytovala kombinácia mutácie FV Leiden so syndrómom lepivých doštičiek, na základe čoho možno predpokladať, že dominantnú úlohu pri manifestácii artériovej trombózy mal práve on. Uvedený syndróm vedie ku vzniku trombózy a rozpustenie trombu je oneskorené v dôsledku rezistencie na aktivovaný proteín C (4, 12, 17).

Rezistencia na aktivovaný proteín C môže byť v neposlednej miere aj príčinou opakovaných komplikácií gravidity, aj keď v nami vyšetrovanom súbore nositeľov FV Leiden tvorili tieto ženy len 8,4 % symptomatických pacientov. Vrodená trombofília sa zisťuje u 50 – 65 % žien s recidivujúcim spontánnym abortom (pri mutácii FV Leiden najmä v 2. a 3. trimestri gravidity) a prav­depodobnosť donosenia živého plodu je len 25 per­cent. Mutácia FV Leiden sa považuje za najčastejšiu príčinu infarzácie placenty a vyskytuje sa u 17 % žien s preeklampsiou (10).

Záver

Rezistencia na aktivovaný proteín C podmienená prítomnosťou mutácie FV Leiden je najčastejším vro­deným trombofilným stavom. Pre klinickú manifestáciu APC-R sú typické najmä venózne trombózy v mladom veku a ich spontánny a recidivujúci charakter. Identifikácia trombofilného stavu ako príčiny vzniku trombózy nie je dôležitá pre jej akútnu liečbu, ale pre rozhodovanie o dĺžke a spôsobe sekundárnej anti­trom­botickej profylaxie. Len adekvátna liečba a následná prevencia môžu prispieť k redukcii vzniku komplikácií trombózy (posttromboflebitického syndrómu a pľúcnej embólie) a u žien s anamnézou recidivujúcich spontánnych abortov môžu zabezpečiť bezproblémový priebeh tehotenstva a pôrod zdravého novorodenca. Vyhľadávanie asymptomatických jedincov medzi po­krvnými príbuznými pacientov s anamnézou prekonanej trombózy má význam pre zabezpečenie správnej primárnej profylaxie v situáciách so zvýšeným rizikom vzniku trombózy. V indikovaní komplexnej diagnostiky trombofilného stavu je nevyhnutná úzka spolupráca hematológa a lekárov iných špecializácií.

Táto práca bola vytvorená realizáciou projektu Centrum excelentnosti pre perinatologický výskum (CEPV I a II) (ITMS: 26220120016 a 26220120036) na základe operačného programu Výskum a vývoj, finan­covaného z Európskeho fondu regionálneho rozvoja a grantu Vega 1/0018/10.

Literatúra

1.    BICK, R.L.: Sticky platelet syndrome: a common cause of unexplained arterial and venous thrombosis. Clin Appl Thromb Haemost, 4, 1998, č. 1, s. 77-81.
2.    BJÖRGELL, O., NILSSON, P.E., NILSSON, J.A.: Location and extent of deep vein thrombosis inpatients with and without FV R506Q mutation. Thromb Haemost, 83, 2000, č. 4, s. 648-651.
3.    COPPOLA, A., TUFANO, A., CERBONE, A.M., di MINNO, G.: Inherided thrombophilia: implications for prevention and treatment of venous thromboembolism. Thromb Haemost, 35, 2009, č. 4, s. 683-694.
4.     DAHLBÄCK, B.: Advances in understanding pathogenic mecha­nisms of thrombophilic disorders. Blood, 112, 2008, č. 1, s. 19-27.
5.     GOMES, M.P., DEITCHER, S.R.: Risk of venous thromboembolic disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: A clinical review. Arch Intern Med, 164, 2004, č. 2, s. 1965-1976.
6.    HEIT, J.A., SILVERSTEIN, M.D., MOHR, D.N.: The epidemiology of venous thromboembolism in the community. Thromb Haemost, 86, 2001, č. 3, s. 452-463.
7.     KENET, G., NOWAK-GÖTTL, U.: Fetal and neonatal thrombophilia. Obstet Gynecol Clin N Am, 33, 2006, č. 3, s. 457-466.
8.     KHAN, S., DICKERMAN, J.D.: Hereditary thrombophilia. Thrombosis J, 15, 2006, č. 1, s. 1-17.
9.     KHOR, B., van COTT, E.M.: Laboratory evaluation of hypercoagulability. Clin Lab Med, 29, 2009, č. 2, s. 339-366.
10.    KUJOVICH, J.L.: Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol, 191, 2004, č. 2, s. 412-424.
11.    KUBISZ, P.: Hematológia a transfúziológia. 1. vydanie. Praha: Grada Publishing, 2006, 323 s.
12.    KUBISZ, P.: Trombofilné stavy a ich kardiovaskulárne prejavy. Kardiol Prax, 4, 2006, č. 2, s. 94-99.
13.    KYRLE, P.A., EICHINGER, S.: Venous thromboembolism in men and women. Jmhg, 2, 2005, č. 2, s. 302-308.
14.    MARCHIORI, A., MOSENA, L., PRINS, M.H., PRANDONI, P.: The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies. Haematologica, 92, 2007, č. 3, s. 1107-1114.
15.    MÝTNIK, M., STAŠKO, J.: D-Dimer, plasminogen activator inhibitor-1, prothrombin fragments and protein C – role in prothrombotic state of colorectal cancer. Neoplasma, 58, 2011, č. 3, s. 235-238.
16.    PLAMEŇOVÁ, I., BARTOŠOVÁ, L., HOLLÝ, P., CHUDEJ, J., DOBROTOVÁ, M., STAŠKO, J., KUBISZ, P.: Národný register trombofilných stavov v Slovenskej republike. Lek Obz, 58, 2009, č. 10, s. 436-441.
17.    RAHEMTULLAH, A., van COTT, E.M.: Hypercoagulation testing in ischemic stroke. Arch Patol Lab Med, 131, 2007, č. 8, s. 890-901.
18.    ROBERTSON, L., WU, O., LANGHORNE, P.: Thrombophilia in pregnancy: A systematic review. Br J Haematol, 132, 2006, č. 1, s. 171-196.
19.    SAVELLI, S.L., KERLIN, B.A., SPRINGER, M.A., MONDA, K.L., THORNTON, J.D., BLANCHOMG, C.A.: Recommendations for screening for thrombophilic tendencies in teenage females prior to contraceptive initiation. J Pediatr Adolesc Gynecol, 19, 2006, č. 3,
s. 313-316.
20.    STAŠKO, J., HOLLÝ, P., DOBROTOVÁ, M., KUBISZ, P.: Vrodené a získané poruchy hemostázy, 2. časť: Vrodené a získané trombo­filné stavy. Interná Med, 9, 2009, č. 4, s. 71-75.
21.    ŠTVRTINOVÁ, V.: Venózny tromboembolizmus – prevencia, diagnostika, liečba. 2. vyd. Bratislava: Herba, 2009, 240 s.
22.    VOJÁČEK, J., MALÝ, M.: Arteriální a žilní trombóza v klinické praxi. 1. vyd. Praha: Grada Publishing, 2004, s. 45-67.
23.    VOSSEN, C.Y., CONARD, J., FONCUBERTA, J.: Familial thrombo­philia and lifetime risk of venous thrombosis. J Thromb Haemost, 2, 2004, č. 2, s. 1526-1532.

 

Reklamný prúžok
Reklamný prúžok
Reklamný prúžok

Partneri

Reklamný prúžok