• Ján PODOBA, Mária PODOBOVÁ, Marianna GRIGEROVÁ, Eva WEISMANOVÁ a Katarína ZÁVODNÁ
  • Načasovanie profylaktickej tyreoidektómie u pacientov s familiárnym medulárnym karcinóimom štítnej žľazy
  • Lek Obz, 59, 2010, č. 11, s. 432 – 435.

Súhrn

Východisko: Odporúčania pre načasovanie profylaktickej tyreoidektómie u pacientov s familiárnym medulárnym karcinómom štítnej žľazy (FMTC) sú založené na roztriedení mutácií protoonkogénu RET do štyroch rizikových skupín podľa vzťahu genotyp – fenotyp. Familiárny medulárny karcinóm štítnej žľazy predstavuje jedinečný model včasnej prevencie a liečby v onkológii a stratifikovania závažnosti diagnózy u nositeľov rôznych mutácií. Cieľom práce bolo zistiť priebeh choroby u pacientov s FMTC, ktorí boli operova­ní neskôr, ako odporúčajú súčasné guidelines.

Pacienti a metódy: retrospektívna analýza stavu a priebehu choroby po tyreoidektómii u 34 nositeľov RET mutácií z 8 rodín s familiárnym medulárnym karcinómom štítnej žľazy (FMTC).

Výsledky: Medulárny karcinóm štítnej žľazy sa potvrdil u všetkých 23 pacientov s vysokorizikovou mutáciou v kodóne 634 operovaných po odporúčanom časovom limite. Tridsať percent z nich malo naďalej perzistujúcu chorobu. U pacientov s nízko rizikovými mutáciami operovaných v dospelosti sa dosiahla remisia choroby v ôsmich z deviatich prípadov.

Závery: Naše výsledky potvrdzujú nevyhnutnosť rešpektovať guidelines pri načasovaní profylaktickej tyreoidektómie do veku 5 rokov u nositeľov vysokorizikových mutácií v kodóne 634, zatiaľ čo pri menej rizikových mutáciách možno operáciu postponovať, až kým sa nezistí patologický výsledok stimulač­ných testov.

Kľúčové slová: familiárny medulárny karcinóm štítnej žľazy – mutácie protoonkogénu RET – stupeň rizika – profylaktická tyreoidektómia.

Lek Obz, 59, 2010, č. 11, s. 432 – 435.

Timing of prophylactic thyroidectomy in patients with familial medullary thyroid carcinoma

Summary

Background: Recommendations on the timing of prophylactic thyroidectomy in patients with familial medullary thyroid carcinoma (FMTC) are based on classification of RET mutations into four risk levelsaccording to genotype – phenotype correlations. FMTC provides a unique model for early prevention and cure of cancer and for the stratified roles of mutation – based diagnosis of carriers. We studied the clinical course of FMTC patients, who did not fulfill the recommended timing for thyroidectomy and were operated later on.

Patients and methods: Retrospective analysis of clinical course after thyroidectomy in 34 RET mutation carriers from 8 FMTC families.

Results: In all 23 patients with high risk mutation (codone 634) operated after recommended time limit MTC was confirmed. Thirty percent of them suffered from persistent disease further on. Eight of nine patients with low risk mutations operated in adulthood reached disease remission.

Conclusion: Our data confirm the necessity to fulfill the guidelines on the timing of prophylactic thyroidectomy at the age 5 for high risk mutations (codon 634), while in low risk mutations carriers surgery may be postponed until an abnormal stimulation test result is observed.

Key words: Familial medullary thyroid carcinoma, RET protooncogene mutations, risk level, prophylactic thyroidectomy.

Lek Obz, 59, 2010, 11, p. 432 – 435.

Úvod

Medulárny karcinóm (MTC) je pomerne zriedkavým typom rakoviny štítnej žľazy. Predstavuje menej ako 10 % tejto malignity. V porovnaní s diferencovaným karcinómom má väčší metastatický potenciál a horšiu prognózu. Jedinou liečebnou modalitou, ktorou možno dosiahnuť remisiu choroby, je dostatočne radikálny chirurgický výkon vo včasnom štádiu. V prípade vzdialených metastáz je choroba nekurabilná a všetky terapeutické postupy majú iba paliatívny charakter (6, 8 – 11).

V rodinách postihnutých syndrómom mnoho­počet­nej endokrinnej neoplázie typu 2 (MEN 2), ktorého obli­gatórnym klinickým prejavom je familiárny medulárny karcinóm (FMTC), sa preto vykonáva genetický skríning a asymptomatickí nositelia mutovaného RET génu sa odosielajú na preventívnu tyreoidektómiu ešte pred vznikom malígnej choroby (6-8, 10).

Pokroky v molekulovej biológii umožnili spoznať vzťahy medzi špecifickými mutáciami génu RET (genotypom) a vekom vzniku, ako aj agresívnosťou FMTC (fenotypom). Mutácie v kodóne 918 spôsobu­júce MEN 2B predstavujú vysoké riziko agresívneho FMTC, ktorý vzniká už v útlom detstve a rýchlo metastázuje (4, 6, 7). Na druhej strane mutácie postihujúce napr. kodón 791 predstavujú nízke riziko agresívnej malignity. Familiárny medulárny karcinóm sa v tomto prípade manifestuje pomerne neskoro, progreduje pomaly a má dobrú prognózu (2, 3, 5). Poznanie vzťahov genotyp – fenotyp sa stalo základom stratégie plánovania profylaktických tyreoidektómií (4, 6, 7).

Mutácie postihujúce rôzne kodóny génu RET boli rozdelené do 4 rizikových skupín podľa závažnosti a agresivity karcinómu, ktorý spôsobujú (tab. 1). Preven­tívna totálna tyreoidektómia u nositeľov najrizikovejších mutácií (kodóny 918 a 883) spôsobujúcich MEN 2B sa má vykonať už v prvom roku dieťaťa, pri vysokorizikovej mutácii v kodóne 634 spôsobujúcej syndróm MEN 2A do 5 rokov (6, 7). Pri ostatných menej rizikových mutáciách možno operačný výkon odložiť do obdobia 5 –10 rokov (7), prípadne do vyššieho veku pri dôsled­nom sledovaní dieťaťa (4, 6). Najnovšie a najpodrobnej­šie guidelines manažmentu MTC vypracovala Americká tyreoidologická spoločnosť (ATA) v r. 2009 (6).

 

Z rôznych objektívnych a subjektívnych príčin sa väčšina pacientov s FMTC zachytáva oveľa neskôr, neraz desaťročia po období, v ktorom mali byť už zoperovaní. Najčastejšou príčinou tohto stavu je, že prvý diagnostikovaný pacient v rodine postihnutej FMTC sa zachytáva až v strednom veku, pričom jeho dospelé deti, pokiaľ sú nositeľmi patologického génu, sa operujú oneskorene vo vzťahu k odporúčaným termínom. Až u vnukov možno indikovať skutočne preventívnu tyreoidektómiu.

Cieľom našej práce bolo zistiť priebeh a stav choroby u pacientov, ktorí boli z uvedených dôvodov operovaní neskôr, ako odporúčajú guidelines.

Pacienti a metódy

V endokrinologických ambulanciách OUSA sú dispenzarizovaní pacienti 8 rodín s FMTC a MEN 2A. Tridsaťštyri nositeľov mutovaného RET génu sa podro­bilo operačnej liečbe. Retrospektívne sme analyzovali ich zdravotný stav a vývoj choroby po tyreoidektómii.

Výsledky

Z 25 pacientov s vysokorizikovou mutáciou v ko­dóne 634 sa preventívna tyreoidektómia v časovom limite vykonala iba u 2 detí (tretia generácia). Ostatní boli operovaní vo veku 13 – 48 rokov. Vo všetkých týchto prípadoch sa histologicky potvrdil MTC, 90 % pacientov malo už predoperačne zistenú (viac)uzlovú strumu poukazujúcu na prítomný karcinóm. U 10 pacientov operovaných do 19 rokov sa dosiahla remisia choroby v 80 %, v rovnako početnej skupine 20- až 39-ročných v 70 %. V skupine 5 pacientov operovaných vo veku nad 40 rokov dosiahli remisiu traja (60 %). Jeden pacient napriek opakovaným operáciám a rádio­terapii po 6 rokoch exitoval a ďalší sa musel podrobiť dvom reoperáciám pre recidívy FMTC. Z výsledkov vyplýva, že v dôsledku oneskorenia tyreoidektómie u pacientov s mutáciou v kodóne 634 malígna choroba pretrváva a progreduje vo významnom podiele z nich – 30 %.

Štyria pacienti s mutáciou kodónu 618 opero­vaní vo veku 28 – 42 rokov mali predoperačne zistený medu­lárny karcinóm štítnej žľazy. U troch sa dosiahla pooperačná remisia. Traja členovia rodiny s mutáciou kodónu 620 mali predoperačne (27 – 51 rokov) zistený MTC. Pooperač­nú remisiu dosiahli všetci. Pacient s mutáciou kodónu 791 operovaný v 61 rokoch je v remisii. U jeho syna, ktorý bol odoslaný ako štyridsaťročný na tyreoidektómiu pre vzostup stimu­lovaného CT, znamenala operácia skutočne preventívny výkon.

Diskusia

Mnohopočetná endokrinná neoplázia 2 predstavuje unikátny model prevencie, prípadne včasnej liečby v onkológii, ako aj model stratifikovaného prístupu k nositeľom rôznych mutácií génu RET spôsobujúcom rôzny fenotyp.

Pokroky v molekulovej biológii a genetike priniesli obrovský pokrok do manažmentu pacientov s FMTC, resp. MEN 2. Každý pacient, u ktorého sa diagnostikuje MTC, sa vyšetrí geneticky. V prípade dôkazu mutácie génu RET asociovanej s MEN 2 sa vyšetria jeho prvostupňoví príbuzní. Nositelia patologického génu sa odosielajú na tyreoidektómiu. Pri jej správnom načaso­vaní a vykonaní podľa všeobecne akceptovaných guide­lines ide o profylaktický výkon. Príbuzní bez mutácie génu RET nemajú riziko vzniku MEN 2, nevyžadujú ďalšie vyšetrenia ani dispenzarizáciu.

V ére pred genetickým skríningom bolo vyšetrova­nie prvostupňových príbuzných oveľa komplikovanejšie. Spočívalo v biochemickom skríningu. Zistenie zvýšenej koncentrácie kalcitonínu (CT) poukazovalo na už prí­tomný karcinóm. Pri normálnej bazálnej koncentrácii sa vyšetrovala odpoveď CT v stimulačných testoch (penta­gastrínový, kalciový). Nadmerná odpoveď znamenala prítomnosť hyperplázie C-buniek alebo aj mikrokarci­nómu a bola indikáciou na profylaktickú tyreoidektómiu. Nevýhodou biochemického skríningu bola jeho nižšia senzitívnosť v porovnaní s genetickým. Navyše pri negatívnom výsledku stimulačného testu sa nedalo odlíšiť, či vyšetrenému vôbec nehrozí vznik MEN 2, alebo ide o nositeľa mutovaného génu, u ktorého sa choroba ešte nezačala vyvíjať. Negatívny výsledok stimulačného testu dával iba informáciu, že v danom období vyšetrený jedinec s vysokou pravdepodobnos­ťou ešte nemá MTC ani hyperpláziu C-buniek. Pri negatívnom výsledku biochemického skríningu bolo preto potrebné stimulačné testy s odstupom času opakovať v pravidelných intervaloch. Tento postup zna­menal výraznú záťaž nielen pre zdravotnícky personál endokrinologických ambulancií, ale aj pre pacientov. Dôsledkom bola znížená spolupráca vyšetrovaných a strata záujmu o pokračovanie testovania s následným oneskoreným zachytením FMTC neraz v štádiu klinicky manifestnej choroby, ako to potvrdzujú aj výsledky nášho súboru.

Bez genetického vyšetrenia sa nedalo v nedávnej minulosti ani určiť, ktorí pacienti s FMTC dostanú aj feochromocytóm alebo primárnu hyperparatyreózu (MEN 2A). Nezostávalo nič iné, iba u všetkých vykoná­vať cyklické vyšetrovanie odpadu katecholamínov v moči a metanefrínov v plazme. Dnes sa tieto vyšetrenia obmedzujú iba na nositeľov tých mutácií, ktoré spô­sobujú MEN 2B a MEN 2A (kodóny 918 a 634, menej často kodóny 609, 611, 618 a 620).

Genetický skríning situáciu výrazne zjednodušil. Umož­nil oddiferencovať jedincov bez genetického rizi­ka vzniku FMTC, ktorých netreba ďalej sledovať, od nositeľov mutovaných génov. Poznanie vzťahov medzi genotypom a fenotypom umožnilo diferencovaný prístup k týmto pacientom. U detí s vysokorizikovými mutáciami je potrebné vykonávať skutočne preventívne tyreoidektómie zavčasu, do prvého (MEN 2B) a piateho roka (MEN 2A). Na druhej strane pri nízkorizikových mutáciách možno odložiť operačný výkon do veku, kedy tyreoidektómia predstavuje pre dieťa menšie riziko. V týchto prípadoch pri plánovaní tyreoidektómie možno uplatniť stimulačné testy a dieťa alebo mladého dospelého odoslať na operáciu až pri pozitivite testu (4, 6, 7). Študuje sa význam ďalších exónových a intró­nových mutácií a génových polymorfizmov pri vzniku MTC/FMTC a ich vplyvu na biologickú povahu týchto karcinómov (1).

Výsledky nášho súboru potvrdzujú, že razantný prí­stup k nositeľom vysokorizikových mutácií je opod­statnený. Všetci pacienti s mutáciou v kodóne 634 operovaní po časovom limite mali už vyvinutý MTC, 30 % z nich má aj napriek operácii perzistujúcu chorobu. Ich prognóza je neistá, hrozí progresia onkologickej choroby. Dokonca 20 % pacientov opero­vaných s minimálnym oneskorením, v druhej dekáde života, bude žiť trvalo pod mrakom neistoty a strachu z perzistujúcej malignity.

Na druhej strane oneskorenie operácií nositeľov menej rizikových mutácií nemalo u väčšiny z nich negatívny dopad na dosiahnutie pooperačnej remisie. Išlo o nádory menej lokálne pokročilé, bez metastáz.

Treba však zdôrazniť, že ani dosiahnutie kritérií pooperačnej remisie nemusí znamenať trvalú remisiu. Recidívy sa môžu zjaviť aj po mnohých rokoch. Preto je dôležité, aby sa tyreoidektómie vykonávali pred vznikom choroby a znamenali skutočnú prevenciu. Pri dôslednom uplatňovaní poznatkov klinickej genetiky v endokrinologickej praxi možno očakávať, že v krátkej budúcnosti budú všetky rodiny so syndrómom MEN 2 na Slovensku podchytené. Vzniká tým predpoklad, že operácie sa budú v budúcich generáciách vykonávať podľa guidelines a budú tým predstavovať skutočnú prevenciu familiárneho medulárneho karcinómu štítnej ťľazy.

Záver

Výsledky nášho súboru potvrdzujú:

1.    nevyhnutnosť vykonávať genetický skríning u všet­kých pacientov s diagnostikovaným MTC a v ro­dinách postihnutých FMTC,
2.    potrebu rešpektovať medzinárodné guidelines pri načasovaní profylaktickej tyreoidektómie u pacien­tov s vysokorizikovými mutáciami,
3.    možnosť postponovať operáciu u nositeľov menej rizikových mutácií za podmienok prísneho sledova­nia týchto pacientov.  Tyreoidektómiu treba indiko­vať pri vzostupe CT v stimulačnom teste.

Literatúra

1.    Baumgartner-Parzer, S.M., Lang, R., Wagner, L., Heinze, G., Niederle, B., Kaserer, K., Waldhäusl, W., Vierhapper, H.: Polymorphisms in exon 13 and intron 14 of the RET protooncogene: Genetic modifiers of medullary thyroid carcinoma? J Clin Endocrinol Metab, 90, 2005, č. 11, s. 6232-6236.
2.    Brauer, V.F., Scholz, G.H., Neumann, S., Lohmann, T., Paschke, R., Koch, C.A.: RET germline mutation in codon 791 in a family representing 3 generations from age 5 to age 70 years: should thyroidectomy be performed? Endocr Pract, 10, 2004, č. 1,
s. 5-9.
3.    Frank-Raue, K., Machens, A., Scheuba, C., Niederle, B., Dralle, H., Raue, F. (German MEN2 Study Group): Difference in development of medullary thyroid carcinoma among carriers of RET mutations in codons 790 and 791. Clin Endocrinol (Oxf), 69, 2008, č. 2, s. 259-263.
4.    Frank-Raue, K., Raue, F.: Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). Eur J Cancer, 45, 2009, Suppl. 1, s. 267-273.
5.    Gimm, O., Niederle, B.E., Weber, T., Bockhorn, M., Ukkat, J., Brauckhoff, M., Thanh, P.N., Frilling, A., Klar, E., Niederle, B., Dralle, H.: RET proto-oncogene mutations affecting codon 790/791: A mild form of multiple endocrine neoplasia type 2A syndrome? Surgery, 132, 2002, č. 6, s. 952-959.
6.    Kloos, R.T., Eng, Ch., Evans, D.B., Francis, G.L., Gagel, R.F., Gharib, H., Moley, J.F., Pacini, F., Ringel, M.D., Schlumberger, M., Wells, S.A, jr. (The American Thyroid Association Guidelines Task Force): Medullary thyroid cancer: Management guidelines of the  american Thyroid Association. Thyroid, 19, 2009, č. 6, s. 565-612.
7.     Machens, A., Dralle, H.: Genotype-phenotype based surgical concept of hereditary medullary thyroid carcinoma. World J Surg, 31, 2007, s. 957-968.
8.    McDougall, I.R.: Management of thyroid cancer and related nodular disease. London: Springer, 2006, 397 s.
9.    Podoba, J.: Karcinóm štítnej žľazy. V: LAZÚROVÁ, I., PAYER, J.  (eds): Štandardné diagnostické a terapeutické postupy v endokrinológii. Košice: Vienala, 2008, s. 98-118.
10.    Podobová, M., Altanerová, V.: Medulárny karcinóm štítnej žľazy. V: KAUŠITZ, J., ALTANER, Č. a kol.: Onkológia. Bratislava: Veda, 2003, s. 525-529.
11.    Wartofsky, L., van Nostrand, D. (eds): Thyroid cancer. A comprehensive guide to clinical management. Totowa: Humana Press, 2006, 709 s.


Ján PODOBA, Mária PODOBOVÁ, Marianna GRIGEROVÁ, Eva WEISMANOVÁ a Katarína ZÁVODNÁ