Liečba a starostlivosť o pacientov  so systémovou sklerózou
Management of patients with systemic sclerosis

Jozef LUKÁČ, Oľga LUKÁČOVÁ

(Z Národného ústavu reumatických chorôb, Piešťany, riaditeľ prof. MUDr. J. Rovenský, DrSc., FRCP) 
Súhrn
Starostlivosť o pacientov so systémovou  sklerózou  si vyžaduje komplexný prístup, ktorý pozostáva z včasnej diagnostiky, vyhodnotenia prognostických faktorov, zavedenia zodpovedajúcej liečby a priebežného monitorovania priebehu choroby, orgánového postihnutia, účinnosti a prípadných nežiaducich účinkov liečby.
Pri progredujúcom a závažnom postihnutí pľúc sa odporúča cyklofosfamid, pri progresii kožných zmien cyklofosfamid alebo metotrexát. Mykofenolát a azatioprín sú vhodnou alternatívnou liečbou po stabilizácii klinického nálezu cyklofosfamidom. Z  liekov s antifibrotickým účinkom sa ako perspektívny javí imatinib mesilát. V liečbe   Raynaudovho fenoménu (Rf)  a digitálnych ulcerácií sa využívajú lieky s rôznym mechanizmom účinku, medzi  najúčinnejšie patrí prostaglandín I2 (prostacyklín) a prostaglandín E1(alprostadil). V liečbe pľúcnej hypertenzie sa popri prostaglandínoch, inhibítoroch fosfodiesterázy 5 a iných štandardných liekoch uplatňujú aj antagonisty endotelínových receptorov (bosentán, sitaxsentan and ambrisentan).
Okrem medikamentóznej liečby sú nevyhnutné aj režimové opatrenia, nemedikamentózne postupy a monitorovanie pacientov. Sú potrebné pravidelné vyšetrenia pľúc (1x ročne) a echokardiografické vyšetrenia (1x ročne), skóre kožnej sklerózy, digitálnych ulcerácií a možných nežiaducich účinkov liečby.
Kľúčové slová: systémová skleróza – manažment – imunosupresíva – vazodilatanciá – antifibrotická liečba – pľúcna hypertenzia – digitálne ulcerácie – Raynaudov fenomén.
Lek Obz, 60, 2011, č. 6, s. 266-273.
Summary
For management of patients with systemic sclerosis, complex approach is necessary:   early diagnostics, evaluation of prognostic factors, initiate responsible therapy and monitoring of course of disease, organ involvement, efficacy and adverse effect of therapy.
In patients with progressive and severe involvement of lung, cyclophosphamid is recommended; cyclophosphamide and methotrexate at progression of skin changes. Mycophenolate mofetile and azathioprine are adequate alternative therapy after stabilization of clinical finding by cyclophosphamide.  Imatinib mesilate could be perspective from drugs with antifibrotic effect. In management of Raynaud´s phenomenon and digital ulcers, drugs with different mechanism of action are used. Prostaglandine I2 (prostacycline) and prostaglandine E1(alprostadil) belong to the most effective.
In therapy of lung hypertension, there are used prostaglandins, inhibitors of phosphodiesterase 5, other standards drugs and antagonists of endoteline receptors (bosentan, sitaxsentan and ambrisentan). In addition to pharmacological therapy, non-pharmacological proceedings and monitoring of patients, following-up of lung function (once a year) and echocardiographic investigation (once a year), skin involvement, digital  ulcerations and possible adverse effects of therapy are needed.
Key words: systemic sclerosis, management, immunosuppressant, vasodilators, antifibrotic therapy, lung hypertension, digital ulcerations, Raynaud´s phenomenon.
Lek Obz, 60, 2011, 6, p. 266-273.
Systémová skleróza (SSc) je celková chronická autoimunitná  choroba  prejavujúca sa poruchou imunity, vaskulopatiou a  fibroproduktívnymi procesmi s depozitmi kolagénu v koži a vo vnútorných orgánoch.

Patogenéza systémovej sklerózy

Predpokladá sa, že neznámy spúšťací faktor spôsobuje aktiváciu a dysfunkciu endotelových buniek. Aktivujú sa aj lymfocyty T a monocyty a zvyšuje sa produkcia cytokínov. Aktivácia lymfocytov B vedie k tvorbe autoprotilátok. Vyvíja sa poškodenie mikrovaskulatúry a  tkanivová hypoxia. Zápalové a autoimunitné procesy aktivujú fibroblasty k proliferácii a diferenciácii na myofibroblasty, ktoré produkujú extracelulárny matrix (schéma 1) (23). Vaskulopatia pri SSc postihuje malé cievy už v počiatočných štádiách choroby a spôsobuje progredujúcu stratu kapilár a porušenú angiogenézu. Morfologicky sa zisťuje  proliferácia intimy, médie a fibróza adventície. To vyvoláva zúženie až obliteráciu lúmenu artérií, redukciu  cirkulácie.

Mikrovaskulopatia je jedným z najvčasnejších príznakov SSc a dá sa detegovať kapilaroskopicky (obr. 1). Klinické prejavy vaskulopatie majú 3 klinické manifestácie:

•    digitálne ulcerácie (DU),

•    pľúcnu artériovú hypertenziu  (PAH),

•    renálne krízy pri systémovej skleróze.


Starostlivosť o pacientov so  SSc má byť komplexná. Vyžaduje si dodržiavanie týchto zásad:

1.    včasná diagnostika

2.    komplexné vyšetrenie  (algoritmus vyšetrení)

3.    vyhodnotenie  prognostických faktorov

4.    liečba

Schéma 1. Patogenéza systémovej sklerózy. ECM – extracelulárny matrix, IL – interleukín, TGF – transformujúci rastový faktor, PDGF – doštičkový rastový faktor

Scheme 1. Pathogenesis of systemic sclerosis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Obrázok 1.  Kapilaroskopické  nálezy pri systémovej skleróze (SSc). a) Fyziologický obraz  (kapiláry sú morfologicky bez zmien, ich počet  a usporiadanie je pravidelné) b)  obraz typu SSc. Dilatácia kapilár, avaskulárne oblasti, znížený počet kapilár, mikrohemorágie, porucha v usporiadaní kapilár

Figure 1. Capillaroscopy in systemic sclerosis. a) physiology b) systemic sclerosis


a)    b)

 

 

 

 

 

 


Včasná diagnóza systémovej sklerózy

V súčasnosti sa používajú klasifikačné kritériá

z r. 1980 (tab. 1). Pracovná skupina EUSTAR pri EULAR pracuje na programe včasných kritérií pre diagnózu systémovej sklerózy. Za suspektný vývoj SSc sa považuje prítomnosť Rf, difúznych opuchov prstov rúk a antinukleárnych protilátok (ANA). Táto triáda sa označuje ako „red flag“. Dôkazy včasnej diagnózy SSc sú: Raynaudov fenomén, difúzne opuchy prstov rúk alebo sklerodaktýlia, prítomnosť protilátok proti centroméram, proti topoizomeráze 1 a kapilaroskopický obraz typu systémovej sklerózy (3). Diagnostický algoritmus je uvedený v schéme 2. Vyhodnotenie prognosticky nepriaznivých znakov si vyžaduje komplexné vyšetrenie pacienta vrátane vyšetrenia vnútorných orgánov (tab. 2).


Tabuľka 1. Klasifikačné kritériá systémovej sklerózy

Table 1. Classification criteria of the systemic sclerosis

I.  Veľké kritérium

proximálna sklerodermia (dermoskleróza  proximálne od  metakarpofalangových kĺbov, MCP)

II.  Malé kritériá

a)    sklerodaktýlia

b)    jazvičky na bruškách prstov rúk alebo zmenšenie objemu brušiek prstov

c)    obojstranná bazilárna pľúcna fibróza


Prítomnosť veľkého alebo 2 či 3 malých kritérií spĺňa istú diagnózu SSc v 97 % prípadov


Tabuľka 2. Prognosticky nepriaznivé faktory systémovej sklerózy

Table 2. Prognostic adverse factors of the systemic sclerosis

Vek viac ako 65 rokov

Difúzna  SSC – vysoké  celkové kožné skóre

Postihnutie vnútorných orgánov (obličky, pľúca, srdce, GIT)

Znížené renálne funkcie (zvýšená koncentrácia urey, kreatinínu)

Zníženie difúznej  kapacity pľúc pre CO (DLCO) pod 50 % referenčných hodnôt

Pľúcna artériová hypertenzia, perikarditída

Anti-DNA-topoizomeráza

Poruchy kožnej  pigmentácie

Zníženie celkových sérových bielkovín < 60  g/l

Mužské pohlavie

 

 

Schéma 2. Včasná diagnóza systémovej sklerózy (SSc), ANA – antinukleárne protilátky, HRCT – vysokorozlišovacia  počítačová tomografia (podľa 3)

Scheme 2. Early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS) (3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Liečba systémovej sklerózy

Liečba SSc musí byť komplexná, farmakologická i nefarmakologická. Nefarmakologická liečba sa týka režimových opatrení:

1.    Poučenie pacienta a rodinných príslušníkov o chorobe.

2.    Režimové opatrenia. Znížiť riziko mikrotraumy – vylúčenie ťažšej manuálnej práce, šetrné ošetrovanie nechtov a nechtových valov.

3.    Predísť vazokonstrikcii  vyhýbaním sa chladu,  odstránením emocionálneho stresu a fajčenia. Škodlivé je i pasívne fajčenie.

4.    Prerušiť alebo upraviť liečbu liekmi s vazokonstrikčným účinkom (betablokátory).

5.    Liečebná rehabilitácia  zameraná na uvoľňovanie a prevenciu kontraktúr  drobných kĺbov rúk, ramien, lakťov, kolenných kĺbov a tonizáciu svalov končatín a trupu.   Pravidelné dychové cvičenia s cieľom zachovať dychové exkurzie hrudníka a tonus dýchacieho svalstva.

6.    Pravidelné masáže kože krémami obsahujúcimi lanolín. Používanie krémov vždy po kontakte s vodou.

7.    Chirurgická liečba.

Farmakologická liečba systémovej sklerózy

V liečbe SSc sa využívajú imunosupresíva. Označujú sa aj ako chorobu modifikujúce lieky. Lieky, ktoré zasahujú do fibroproduktívnych procesov, by mali mať antifibrotické účinky. Vazoaktívne lieky zlepšujú mikrocirkuláciu a prispievajú k hojeniu akrálnych ulcerácií. Symptomaticky pôsobiace lieky sa podávajú pri postihnutí vnútorných orgánov (tab. 3).


Tabuľka 3. Farmakologická liečba systémovej sklerózy

Table 3. Pharmacological therapy of the systemic sclerosis

Vazoaktívne lieky

Liečba Raynaudovho fenoménu a distálnych ulcerácií    Imunosupresíva    Lieky s anti­fibrotickým účinkom    Symptomatická liečba orgánových zmien

Nitráty

Blokátory Ca kanálikov

Prostaglandíny

Inhibítory fosfodiesterázy 5

Inhibítory ACE

Blokátory ?-adrenener­gných receptorov

Antagonisty sérotonínu

Statíny    Kortikoidy

Cyklofosfamid

Azatioprín

Metotrexát

Mykofenolát mofetilu

Cyklosporín A

Imunoablácia s transplantá­ciou kmeňových buniek

FK 506

Chlorambucil

5-fluorouracil    D-penicila­mín

Interferón-g

Relaxín

Interferón-a

Kolchicín

Dimetyl­sulfoxid

Pľúcne

Gastro­intestinálne

Kardio­vaskulárne

Obličkové

Neurologické

 

 

Lieky modifikujúce priebeh systémovej sklerózy

Cyklofosfamid je cytotoxický liek, ktorý sa uplatňuje pri liečbe závažných foriem systémových chorôb spojiva (SCHS). Viaceré štúdie preukázali účinnosť cyklofosfamidu na kožnú sklerózu a postihnutie pľúc pri systémovej skleróze. Funkčné pľúcne parametre sa zlepšujú aj  po intravenóznej liečbe cyklofosfamidom u pacientov so systémovou sklerózou (5). Štúdia Griffina a spoluprac. preukázala priaznivý účinok cyklofosfamidu na skóre kožného postihnutia (9). Pri SSc s prognosticky nepriaznivými prejavmi choroby by sa mala liečba začínať cyklofosfamidom. Jej nevýhodou sú jeho nežiaduce účinky – najmä na gonády, sliznicu močového mechúra, pečeň, krvotvorbu a riziko malignít. Pri SSc by sa cyklofosfamid nemal podávať dlhšie ako 2 roky.

Mykofenolát mofetil priaznivo ovplyvňuje kožné a pľúcne postihnutie pri systémovej skleróze. Indikuje sa predovšetkým ako udržiavacia liečba po liečbe cyklofosfamidom (20).

Metotrexát významne zmierňuje sklerózu kože, zlepšuje silu úchopu rúk a znižuje sedimentáciu erytrocytov (22).  Metotrexát je liekom  voľby u pacientov so SSc a myozitídou alebo so SSc s chronickou artritídou, u pacientov s prekrytými syndrómami SSc s ostatnými systémovými chorobami spojiva. Je kontraindikovaný v prípadoch stredného a závažného postihnutia pľúc pri systémovej skleróze.

Azatioprín stabilizuje skóre kožného postihnutia a funkčných pľúcnych parametrov (15). Azatioprín  je menej účinný ako cyklofosfamid, je však vhodný pri miernych a stredne závažných neprogredujúcich formách SSc a ako udržiavacia liečba po preliečení pacientov cyklofosfamidom.

Cyklosporín A síce zlepšuje kožné skóre pri SSc, ale až dvojnásobne zvyšuje riziko renálnych kríz, pretože môže zhoršovať perfúziu obličkami. Nemôže sa podávať u pacientov s rizikom vzniku nefropatie pri systé­movej skleróze. Cyklosporín A je účinný i v liečbe lokalizovaných foriem sklerodermie (morfea, lineárna skle­­ro­dermia).

Kortikoidy sú indikované v nízkych dávkach vo včasnom – opuchovom štádiu SSc a u pacientov s myozitídou, artritídami, serozitídou a pri prekrytých syndrómoch. Maximálna denná dávka by nemala prekročiť 15 mg denne, pretože pri vyšších dávkach sa zvyšuje riziko renálnych kríz. V neskorších štádiách sú kortikoidy indikované pri fibrotizujúcej alveolitíde a progredujúcej pľúcnej fibróze, taktiež iba v dávke do 20 mg denne a na prechodné obdobie.

Autológna transplantácia kmeňových buniek. U pacientov so závažnými  progredujúcimi formami SSc  štatisticky významne zlepšuje kožné skóre. Pre náročnosť tejto liečby a závažné nežiaduce účinky (fatálne komplikácie u takmer 10 % pacientov) je tento spôsob liečby vyčlenený iba pre špecializované pracoviská.

Tolerancia k humánnemu kolagénu typu I. Pri SSc sa zistili viaceré druhy autoantigénov. Jeden z nich je kolagén typu I. V pilotnej štúdii sa  podával bovinný kolagén typu I na indukciu imunitnej tolerancie k humánnemu kolagénu typu I. Predpokladá sa, že liečba bovinným kolagénom I môže byť účinná u pacientov v neskorších fázach systémovej sklerózy.

Chlorambucil v liečbe SSc nebol účinný. Pri liečbe 5-fluorouracylom sa síce zlepšilo skóre kožného postihnutia, ale  vyskytli  sa závažné nežiaduce účinky (6).


Antifibrotická liečba

Lieky z tejto skupiny by mali zasahovať do syntézy extracelulárneho matrixu a kolagénu. Niektoré z tejto skupiny liekov sa javia ako účinné, iné nepreukázali priaznivý terapeutický efekt v liečbe systémovej sklerózy.

Imatinib mesilát je malá molekula, ktorá špecificky blokuje enzým tyrozínkinázu a  receptor pre rastový faktor odvodený z platničiek (PDGF), ktorý  sa uplatňuje v patogenéze fibrotických zmien v koži pri systémovej skleróze. Imatinib sa javí ako účinný v liečbe kožnej sklerózy, pľúcneho a obličkového postihnutia pri  systémovej skleróze (18).

D-penicilamín bol rozšírený v liečbe SSc v minulosti. V dvojito zaslepenej randomizovanej  klinickej štúdii z r. 1999 sa  pri SSc jeho terapeutický účinok  nedokázal, v súčasnosti sa v liečbe SSc nepoužíva. Novšia retrospektívna kohortová štúdia však preukázala jeho benefit na kožné skóre a stabilizáciu orgánového postihnutia u 75 % pacientov.

Relaxín a interferón-g sa v liečbe SSc neosvedčili.

Rekombinantná humánna protilátka proti transformujúcemu rastovému faktoru-? (anti-TGF-?) označovaná ako CAT 192, zlepšuje kožné skóre u pacientov so systémovou sklerózou.

Biologická liečba

V retrospektívnej štúdii sa podával etanercept u pacientov so SSc s artritídou. Preukázal sa priaznivý účinok liečby na kĺbové postihnutie, ako aj  tendencia k zlepšeniu kožného skóre (12). V otvorenej prospektívnej štúdii s infliximabom sa dokázala  stabilizácia kožného skóre, zaznamenal sa však vysoký výskyt infúznych reakcií. Rituximab sa použil v malých otvorených  klinických štúdiách. V jednej z nich sa zistilo zlepšenie kožného skóre, v ďalšej štúdii liečba  rituximabom nebola účinná.


Liečba Raynaudovho fenoménu

a digitálnych ulcerácií

Raynaudov fenomén je záchvatová reverzibilná periférna ischémia vyvolaná konstrikciou drobných ciev. Prejavuje sa zbelením, následne zmodrením a sčervenením prstov rúk (obraz trikolóry) v dôsledku chladu alebo emocionálneho stresu. Pri sekundárnom Raynaudovom fenoméne sa uplatňuje endotelín-1 (ET-1), ktorý má výrazný vazokonstrikčný účinok. Pri vazokonstrikcii sa uplatňuje aj angiotenzín II. Pri SSc sú koncentrácie angiotenzínu II zvýšené. Opačný účinok ako vazokonstrikčné mediátory majú prostaglandíny a oxid dusnatý. Prostaglandíny inhibujú agregáciu trombocytov a chemotaxiu leukocytov a zvyšujú fibrolytickú aktivitu. Problém liečby Raynaudovho fenoménu nie je dosiaľ uspokojivo vyriešený.

Digitálne ulcerácie pri SSc sú nekrotické lézie lokalizované na bruškách prstov, na distálnych článkoch rúk alebo nad kostnými prominenciami – na extenzorovej strane kĺbov. Sú často  spojené s kalcinózou. Sprevádza ich výrazná bolesť a pri SSc sú hlavnou príčinou porušenej funkčnej schopnosti rúk a zníženej kvality života. Komplikáciou digitálnych ulcerácií sú sekundárne infekcie, osteomyelitída, v závažných prípadoch gangréna a amputácia prstov. Za aktívnu sa považuje otvorená a secernujúca digitálna ulcerácia (obr. 2a).  Chronická  ulcerácia je perzistujúca, bolestivá, zasahujúca do podkožia (obr. 2b). Vo veľkých súboroch pacientov so SSc sa digitálne ulcerácie vyskytujú až u 58 % pacientov. U 32 % pacientov  digitálne ulcerácie perzistujú alebo recidivujú v priebehu 6 mesiacov. Približne u 30 % pacientov s perzistujúcimi digitálnymi ulceráciami bol priebeh komplikovaný gangrénou prstov  (obr.  2c) alebo hroziacou gangrénou, ktorá si vyžadovala sympatektómiu alebo amputáciu. U pacientov s digitálnymi ulceráciami sa častejšie vyskytujú protilátky anti-Scl-70 a anticentromérové protilátky.


Nefarmakologické postupy liečby

digitálnych ulcerácií

1.    Zníženie rizika mikrotraumy.

2.    Predchádzanie suchosti kože používaním  krémov a emulzií (10).

3.    Predchádzanie vazokonstrikcii vyhýbaním sa chladu, odstránením emocionálneho stresu a fajčenia. Škodlivé je i pasívne fajčenie.

4.    Prerušenie liečby liekmi s vazokonstrikčným účinkom.

5.    V prípade vzniknutých ulcerácií neinvazívny debridement s antiseptickým ošetrením, lokálnym podaním antibiotík a krytie rán hydrokoloidnými náplasťami.

6.    Kontaminované DU si vyžadujú lokálne,  niekedy aj celkové podanie antibiotík.

7.    Chirurgické postupy: digitálna sympatektómia, cervikálna a torakálna sympatektómia, artériová adventektómia, odstránenie kalcinotických ložísk, amputácia. Sympatektómia má v liečbe Raynaudovho fenoménu iba prechodný účinok. Je indikovaná pri sekundárnom Raynaudovom fenoméne v prípadoch závažnej ischémie s nekrózami a pri hroziacej gangréne. Digitálna sympatektómia by sa mala zvažovať v prípade digitálnych ulcerácií rezistentných na liečbu.


Obrázok 2. Digitálne ulcerácie pri systémovej skleróze a) aktívna secernujúca ulcerácia nad metakarpofalangom I. vpravo b) chronická ulcerácia na brušku 1. prsta vľavo a nad  metakarpofalangom II, III. c) gangrény distálnych článkov prstov pravej ruky

Figure 2. Digital ulcerations in systemic sclerosis a) active ulceration with secretions b) chronic ulceration on 1st left finger c) gangrenes of the distal parts on the right hand fingers

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Farmakologická liečba Raynaudovho fenoménu a digitálnych ulcerácií

Aj keď sú k dispozícii viaceré medikamentózne postupy, ich účinnosť je často sporná.


Vazodilatačná liečba

Nitráty boli použité pri liečbe primárneho aj sekundárneho Raynaudovho fenoménu vo forme topickej (transdermálne náplaste alebo krémy a gély) alebo perorálnej. Podávanie nitrátov zlepšuje hojenie ulcerácií a znižujú závažnosť a počet raynaudovských kríz pri primárnom a sekundárnom Raynaudovom fenoméne, ale až u 80 % pacientov sa vyskytli bolesti hlavy a artériová hypotenzia (8).

Blokátory kalciových kanálikov účinkujú pro­stred­níctvom vazodilatácie, ale majú aj antitrombotický účinok. Blokátory kalciových kanálikov s nižšou kardioselektívnosťou – zo skupiny dihydropyridínov – sú liekom prvej voľby, osobitne pri primárnom Raynaudovom fenoméne. Kardioselektívnejšie blokátory kalciových kanálikov (fenylalkylamíny a benzotiazepíny) nie sú účinné u pacientov so závažným Raynaudovým fenoménom (19). Blokátory kalciových kanálikov, osobitne s krátkodobým účinkom (ako je nifedipín), vyvolávajú relaxáciu hladkého svalstva ciev a periférnu vazodilatáciu, ktorá sa môže prejavovať flashom, bolesťami hlavy a tachykardiou (1). Účinnosť blokátorov kalciových kanálikov s dlhším účinkom, ako je felodipín, amplodipín alebo nitredipín je nižšia.

Metaanalýza výsledkov použitia blokátorov kalciového kanálika preukázala efekt pri primárnom Raynaudovom fenoméne v znížení frekvencie a závažnosti raynaudovských kríz (21). Pri sekundárnom Raynaudovom fenoméne nemalo podávanie nifedipínu v dávke 40 mg denne žiadny efekt. Podávanie blokátorov kalciového kanálika nemá efekt ani na prevenciu digitálnych ulcerácií pri systémovej skleróze. V klinickej praxi sa odporúča nifedipidín v dávke 10 – 30 mg 3x/24 h alebo amlodipín 5 – 20 mg raz denne pri primárnom Raynaudovom fenoméne.

Prostaglandíny prostacyklín (PGI2) a alprostadil (PGE1) majú vazodilatačný účinok, antiproliferatívny účinok na cievy a inhibujú agregáciu trombocytov. Vyžadujú intravenózne podávanie a sú nestabilné. V súčasnosti sa u nás najviac využíva infúzna liečba alprostadilom. Iloprost je stabilnejší analóg prostacyklínu a je významne účinnejší v liečbe sekundárneho Raynaudovho fenoménu ako nifedipín (17). Perorálne podávaný iloprost (50 mg 2x/24 h) nie je účinný v liečbe sekundárneho Raynaudovho fenoménu (24). Nežiaduce účinky liečby prostaglandínmi sú bolesti hlavy, reakcia v mieste podania infúzie, flush a nauzea. U pacientov s mestnavým zlyhaním srdca môžu prostaglandíny vyvolať pľúcny edém.

Inhibítory fosfodiesterázy 5 zmierňujú príznaky primárneho a sekundárneho Raynaudovho fenoménu. Sildenafil a vardenafil sú účinné v liečbe primárneho a sekundárneho Raynaudovho fenoménu. Uplatňujú sa v liečbe pľúcnej artériovej hypertenzie a erektilnej dysfunkcie. Sildenafil v dávke 50 mg 2x/24 h znižuje počet raynaudovských kríz a zlepšuje mikrocirkuláciu v kapilárnom riečisku (11).

Blokátory angiotenzínových receptorov. Antagonista receptora pre angiotenzín II (losartán) sa v pilotnej štúdii preukázal ako účinný v liečbe Raynaudovho fenoménu, účinnejší ako nifedipín.

Blokátory ?-adrenergných receptorov. Prazosín významne znižuje závažnosť a frekvenciu raynaudovských kríz. Jeho efekt na Raynaudov fenomén je však iba mierny. Jeho používanie je obmedzené nežiaducimi účinkami, ako je nauzea, bolesti hlavy, šumenie v ušiach, palpitácie a artériová hypotenzia.

Statíny majú pleiotropný účinok na funkciu endotelových buniek a potenciálne spomaľujú poškodenie ciev. U pacientov so sekundárnym Raynaudovým fenoménom pri SSc 40 mg atorvastatínu významne znižuje počet distálnych ulcerácií a tiež zlepšuje kvalitu života pacientov (2).

Inhibítory sérotonínu. Selektívny inhibítor spätného vychytávania sérotonínu  fluoxetín v dávke  20 mg významne zmierňoval závažnosť a frekvenciu raynaudovských kríz v porovnaní s nifedipínom 40 mg, ale účinok na sekundárny Raynaudov fenomén bol nižší. Metaanalýza klinických štúdií s ketanserínom nepreukázala jeho účinok na Raynaudov fenomén pri systémovej skleróze (16).

Antagonisty endotelínových receptorov. Endotelín-1 je účinný mediátor vazokonstrikcie, ktorý sa tiež podieľa na remodelácii ciev a fibróze – osobitne u pacientov so sekundárnym Raynaudovým fenoménom. Endotelín je zvýšený v sére pacientov so SSc, špeciálne u tých, ktorí majú distálne ulcerácie, a javí sa ako biomarker závažnosti vaskulopatie. Zo známych  antagonistov endotelínových receptorov bosentán, sitaxsentán, ambrisentán,  tezosentan (tab. 4, schéma 3) sa v liečbe DU skúšal bosentán. V dvoch dvojito zaslepených multicentrických  štúdiách  (RAPIDS-1 a RAPIDS-2) s bosentánom sa potvrdilo zníženie tvorby nových ulcerácií

(o 48 %  v RAPIDS 1 a o 30 % v RAPIDS 2). Nezistil sa však účinok na hojenie už existujúcich ulcerácií (13).


Tabuľka 4. Farmakologické a nefarmakologické charakteristiky antagonistov receptorov endotelínu

Table 4. Pharmacology and non-pharmacology characteristics of the antagonists of endoteline receptors

Bosentán    Sitaxsentán    Ambrisentán

Štruktúra    Sulfónamid    Sulfónamid     Difenylpropió­nová kyselina

Selektívnosť

ETA/ETB    30 : 1    6500 : 1    4000 : 1

Vplyv na

koncentráciu endotelínu    ?    ?    ?

Denná dávka     2 x 125 mg    100 mg    5 – 10 mg

Biodostupnosť    ~ 50 %    70 – 100 %    Vysoká

Čas max.

koncentrácie    3 – 5 h    1 – 4 h    1,7 – 3,3 h

Cytochrómy

P450     CYP 2 C 9 ­ ?    CYP 2 C 9 ?     CYP 2 C 19­ ?

Exkrécia močom     < 3 %     50 – 60 %     Nízka

Liekové

interakcie     Sildenafil, warfarín, cyklosporín A    Warfarín,

cyklosporín A    Cyklosporín A

 

 

Schéma 3.  Antagonisty endotelínových receptorov

Scheme 3. Endotheline receptors antagonists

 

 

 

 

 

 

 

Liečba  intersticiálnej  kalcinózy

V liečbe intersticiálnej kalcinózy pri SSc sa skúšali viaceré metódy. Niektoré z nich boli účinné u časti pacientov, ale ani jedna z nich problém liečby intersticiálnej kalcinózy uspokojivo nerieši.

Intraléziové podanie kortikoidov môže pôsobiť svojím protizápalovým účinkom a inhibičným vplyvom na aktivitu fibroblastov.

Probenecid a kolchicín boli účinné v niektorých prípadoch intersticiálnej kalcinózy.

Etidronát sodný a alendronát môžu spomaľovať kostný obrat a inhibovať rast ektopických  kryštálikov. Alendronát  bol účinný v liečbe kalcinózy pri juvenilnej dermatomyozitíde, je však potrebná dlhodobá liečba.

Minocyklín v kazuistických prípadoch pôsobil priaznivo na kalcinózu a akrálne ulcerácie pri systémovej skleróze.

Warfarín v nízkych dávkach 1 mg/24 h je účinný v niektorých prípadoch intersticiálnej kalcinózy a v prevencii vzniku nových ložísk intersticiálnej kalcinózy (7).

Blokátor kalciových kanálikov diltiazém a kolchicín sa skúšali v liečbe intersticiálnej kalcinózy, ale ich efekt nebol jednoznačný.

Účinné je chirurgické odstránenie kalcinotických ložísk, ak to ich lokalizácia umožňuje. Kalcifikácie zriedka recidivujú na rovnakom mieste, môžu sa však vytvoriť v iných lokalizáciách.

Kombinovanou liečbou ionoforézy s kyselinou octovou a ultrazvukom sa dosiahlo mierne zlepšenie rádiologického nálezu.


Liečba pľúcnej artériovej hypertenzie (PAH)

Cieľom liečby PAH je zasiahnuť do troch základných patofyziologických mechanizmov: do vazokonstrikcie, proliferácie v cievnej stene a do prokoagulačného stavu.

Režimové opatrenia zahŕňajú obmedzenie fyzickej záťaže, pobyt vo vysokých nadmorských výškach

a u žien vylúčenie hormonálnej antikoncepcie.

Štandardná liečba pozostáva z podávania diuretík, digitalisových liekov a kyslíka. Diuretiká zlepšujú príznaky srdcového zlyhania zo stázy krvi. Oxygenoterapia zlepšuje saturáciu artériovej krvi kyslíkom. Anti­koagulačná liečba sa podáva takmer u všetkých pacientov s PAH, nevyhnutná je predovšetkým u pacientov s antikardiolipínovými protilátkami (ACLA) a/alebo trom­botickými a tromboembolickými príznakmi. Blokátory kalciových kanálikov (nifedipín, diltiazém, amlodipín) sú čiastočne účinné iba u pacientov so zachovanou vazoreakciou – t.j. asi u 13 % pacientov.

Špecifická liečba. Vysoký terapeutický potenciál majú analógy prostacyklínu, antagonisty endotelínových receptorov a inhibítory fosfodiesterázy 5.

1.    Analógy prostacyklínu. Prostacyklín (prostaglandín I2) vyvoláva vazodilatáciu, má antiagregačný efekt a pôsobí antiproliferatívne. Pri PAH je znížená aktivita prostacyklínu v pľúcnom a systémovom riečisku. Epoprostenol je syntetický analóg prostacyklínu, vazodilatátor pľúcnych artérií, má krátky biologický polčas (< 6 min). Podáva sa preto v kontinuálnej infúzii do centrálnej žily počas 24 hodín. Zlepšuje hemodynamiku, klinické prejavy, funkčnú zdatnosť a prognózu chorých s pľúcnou artériovou hyper­tenziou. Môže sa kombinovať s bosentánom.

Treprostinil je analóg prostacyklínu, môže sa podávať vo forme intravenóznej alebo subkutánnej infúzie. Zlepšuje hemodynamiku, funkčnú schopnosť a prognózu pacientov s pľúcnou artériovou hyper­tenziou. Iloprost je stabilný tricyklický analóg

prostacyklínu. Má sérový polčas 20 – 25 minút. Podáva sa inhalačne 6- až 9-krát denne alebo intravenózne. Beraprost je stabilný analóg prostacyklínu, podáva sa perorálne. Zlepšuje 6-minútový test chôdze.

2.    Antagonisty endotelínových receptorov. V patogenéze PAH sa uplatňuje dysfunkcia  endotelových buniek s nadprodukciou endotelínu 1. Medzi antagonisty endotelínových receptorov patrí bosentán, sitaxsentán, ambrisentán, tezosentán (schéma 3, tab. 4). Bosentán je perorálny  duálny antagonista endotelínových receptorov ETA a ETB s vyššou afinitou pre ETA. Pôsobí vazodilatačne a antiproliferačne. Je účinný pri idiopatickej PAH aj PAH asociovanej so systémovou sklerózou. Významne predlžuje prežívanie pacientov s PAH pri systémovej skleróze. Môže sa kombinovať s epoprostenolom alebo sildenafilom. Najčastejším nežiaducim účinkom je reverzibilné zvýšenie pečeňových testov (10 % pacientov). Sitax­sentán je vysokoselektívny antagonista ETA, chemicky je to derivát sulfónamidu. Podáva sa v dávke 100 mg 1x denne. Zlepšuje funkčnú triedu PAH, zlepšuje      6-minútový  test chôdze,  skóre dýcha­vičnosti  a hemodynamiku. Podľa metaanalýzy prvých troch štúdií so sitaxentanom  (STRIDE) predlžuje čas do klinického zhoršenia pľúcnej artériovej hypertenzie.  Jeho účinok pretrváva aj po 12 mesiacoch. Efekt na vrodenú srdcovú chybu sa nezistil (tab. 4) (4).

Ambrisentán je relatívne selektívny antagonista endotelínového receptora ETA. Zlepšuje hemodynamické parametre, fyzickú výkonnosť a zmierňuje príznaky pľúcnej artériovej hypertenzie. Nezistili sa klinicky významné rozdiely medzi antagonistami endotelínových receptorov vo vzťahu k selektívnosti.  Predpokladá sa však, že selektívne blokovanie receptora ETA by  mohlo byť účinné najmä  v skupine pacientov s PAH pri systémovej chorobe spojiva (14).

3.    Inhibítory fosfodiesterázy 5 pôsobia vazodilatačne a antiproliferačne. Znižujú zvýšenú aktivitu fosfodiesterázy 5. Sildenafil je selektívny inhibítor fosfodiesterázy 5. Vyvoláva relaxáciu svaloviny ciev a vazodilatáciu. Znižuje stredný tlak v pľúcnici. Zlepšuje toleranciu námahy, hemodynamické parametre pri PAH a zlepšuje prežívanie pacientov. Kombinuje sa s bosentánom alebo s analógmi prostacyklínu.


Liečba orgánového postihnutia

pri systémovej skleróze

Postihnutie kardiovaskulárneho systému. Pri závažnejšej forme perikarditídy sa uplatňujú kortikoidy v dávke do 15 mg a imunosupresíva. Pri dysrytmiách sa podávajú antidysrytmiká, pri mestnavom zlyhaní srdca diuretiká a kardiotoniká. Pri kardiovaskulárnych príznakoch sa využívajú antiagregačné dávky kyseliny acetylsalicylovej, hemoreologiká (pentoxyfylín), vazoaktívne látky (naftidrofuryl) alebo vazodilatanciá na prírodnej báze (napr. extrakt gingko biloba). Pri hroziacich trombotických komplikáciách, oklúziách ciev (gangrény), renálnych krízach sa väčšine pacientov s PAH podávajú antikoagulanciá.

Respiračný systém. Vo včasnej fáze intersticiálnej pneumopatie (fibrotizujúcej alveolitíde) je účinná liečba cyklofosfamidom v kombinácii s prednizónom do 20 mg denne. Po dosiahnutí stabilizácie pľúcneho nálezu sú pacienti dlhodobo liečení azatioprínom; účinný je i mykofenolát mofetil. V liečbe suchého kašľa sa využívajú antitusiká.

Kostnosvalový systém. Pri chronickej artritíde a myozitíde pri SSc sa podávajú antimalariká, metotrexát, nízke dávky kortikoidov alebo imunosupresíva. Meto­trexát je kontraindikovaný v prípadoch strednej a závažnej intersticiálnej pneumopatie.

Gastrointestinálny systém. Pri sicca prejavoch sa používa substitúcia slín, pri gastroezofágovom refluxe antacidá, blokátory H2-receptorov, cisaprid. Pri dyspepsii sa využívajú prokinetiká (domperidón, metoklopramid), často v kombinácii s antibiotikami (erytromycín), upravuje sa mikrobiálna črevná flóra. Pri steatorhey  sa podávajú pankreatické enzýmy.

Nefropatia pri systémovej skleróze. Najzávažnejším prejavom nefropatie pri SSc je renálna kríza. Prejavuje sa akcelerovanou artériovou hypertenziou, oligúriou, močovým nálezom s proteinúriou, erytrocytúriou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou. Po zavedení inhibítorov konvertázy angiotenzínu II (ACEI) sa výskyt renálnych kríz výrazne znížil a významne klesol aj počet úmrtí na renálne zlyhanie. Inhibítory ACE, používané v liečbe artériovej hypertenzie, sú vhodné pri prevencii renálneho zlyhania. V liečbe renálnych kríz sa okrem ACEI využívajú antikoagulanciá a diuretiká.


Monitorovanie pacientov

so systémovou sklerózou

Okrem zavedenia zodpovedajúcej liečby sú potrebné pravidelné kontroly u viacerých odborných lekárov. Monitorovanie pacientov je zamerané na aktivitu, progresiu choroby, skríning orgánového postihnutia a jeho dynamiky a možné nežiaduce účinky liečby. Hlavné zásady sa dajú zhrnúť do viacero bodov.

1.    Kontroly moču, aminotransferáz, sedimentácie erytrocytov, krvného obrazu,  dusíkatých  katabolitov, celkových bielkovín, albumínu, C-reaktívneho proteínu.  Kontroly  krvného tlaku.

2.    Vysoko rozlišovacie vyšetrenie CT pri začiatku SSc raz ročne, pri progredujúcej pneumopatii a fibrotizujúcej alveolitíde i častejšie. Pri stabilizovanom pľúcnom náleze 1x za 2 roky

3.    Funkčné vyšetrenie pľúc – vrátane DLCO, FVC a TLV raz ročne.

4.    Echokardiografické vyšetrenie 1x ročne. Pri PAH a suspektnej PAH katetrizácia srdca na špeciali­zovanom kardiologickom pracovisku.

5.    Pasáž kontrastnej látky ezofágom 1x za 2 roky. Pasáž tenkým črevom, gastrofibroskopia, kolonoskopia podľa aktuálnych klinických príznakov.

6.    Vyšetrenie iných orgánov a systémov podľa aktuálnych klinických príznakov.

7.    Úprava liečby podľa prognózy, aktivity a progresie choroby.

8.    Kontrola nežiaducich  účinkov liečby.


Záver

Starostlivosť o pacientov so SSc je komplexný a dlhodobý proces, ktorý si vyžaduje individuálny prístup k liečbe a účasť lekárov viacerých medicínskych odborov.  Dôležitá je farmakologická ale aj nefarmakologická dlhodobá liečba, nakoľko ide o chronickú, postupne progredujúcu chorobu. Pravidelné monitorovanie laboratórnych výsledkov, ako aj  funkčné a zobrazovacie vyšetrenia  orgánov umožňuje včasné zavedenie prípadne upravenie liečby.


Literatúra
1.    ABERNETHY, D.R., SCHWARTZ, J.B.: Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med, 341,1999, s. 1447-1457.
2.    ABOU-RAYA, A., ABOU-RAYA, S., HELMII, M.: Statins: potentially useful in therapy of systemic sclerosis-related Raynaud´s phenomenon and digital ulcers. J Rheumatol, 35, 2008, s. 1801-1808.
3.    AVOUAC, J., FRANSEN, J., WALKER, U.A., RICCIERI, V., SMITH V., MILLER, I., TARNER, I.H., RANDONE, S.B., CUTULO, M., ALLANORE, Y., DISTLER, O., VALENTINI, G., CZIRJAK, L., MILLER-LATERCH, U., FURST, D.E., TYNDAL, D.E., MATUCI-CERINIC, M., EUSTAR group: Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis  (VEDOSS), results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group (EUSTAR). Ann Rheum Dis, 69, 2010, Suppl. 3, s.128.
4.    BENZA, R., BARST, R., GALIE, N., FROST, A., GIRGII, R.E., HIGHLAND, K.B., STRANGE C., BERCH, C.M., BADESCK, D.B. RUBIN, L. FLEMING, R., MAEIHE, O.: Sitaxsentan for treatment of pulmonary arterial hypertension. Chest, 134, 2008, s. 775-782.
5.    BEREZNE, A., RANQUE, B., VALEYRE, D., BRAUNER, M., ALLANORE, Y., LAUNAY, D., Le GUERN, V., KAHN, J.E., COUDERC, N., CONSTANS, J., COMEN, P., MAHR, A., PAGNPVA, C., HACHULLA, E, KAHAN, G., CABANE, J., GUILLEVIN, L., HOUTHON, L.: Therapeutic strategy combining intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine to treat worsening interstitial lung disease associated with systemic sclerosis: a retrospective  multicenter open-label study. J Rheumatol, 35, 2008, s. 1064-1072.
6.    CASAS, J.A., SAWAY, P.A., VILLARREAL, I., NOLTE, C., MENAJOVSKY, B.L., ESCANDERO, E.E., BLACBURN, Q.D., SLSRCI, G.S., SUBARESTE, G.P.: 5-fluorouracil in the treatment of scleroderma: a randomised, double blind, placebo controlled international collaborative  study. Ann Rheum Dis, 49, 1990, s. 926-928.
7.    CUKIERMAN, T., ELINA, V.E., KOREM, M., CHAJEK-SHANE, T.:   Low dose warfarin treatment for calcinosis in patients with systemic sclerosis. Ann Rheum Dis, 63, 2004, s. 1341-1343.
8.    FRANKS, A.G., Jr.: Topical glyceryltrinitrate as adjunctive treatment in Raynaud´s disease, Lancet, 1, 1982, č. 8263, s. 76-77.
9.    HUMMERS, L., WIGLEY, F.: Management of Raynaud´s phenomena and digital ischemic lesion in scleroderma. Rheum Dis Clin N Am, 29, 2003, s. 293-313.
10.    KUMANA, C.R., CHEUNG, G.T., ALU, C.S.: Severe digital ischaemiatreated with phosphodiesterase inhibitors. Ann Rheum Dis, 63, 2004, s. 1522-1524.
11.    LAM, G.K., HUMMERS, L.K., WOODS, A., WIGLEY, F.M.:  Efficacy and safety of etanercept in the treatment of scleroderma-associated joint disease. J Rheumatol, 34, 2007, s. 1636-1637.
12.    MATUCCI-CERINIC, M., DENTON, C.P., FURST, D., MAYES, M.D., HSN, V.M., CARPENTIER, P., WIGLEY, F.M., BLACK, G.M., FESSLET, B.J., MERKEL, B., POPE, J.E., SWRISS, N.J., DOYLE, M.K., HELLMICH, B., MEDSGER, T.A., Jr., MORGANI, A., KRAMER, F., KORN, J.M., SEIBOLD, S.J.: Bosentan treatment of digital ulcers related to systemic sclerosis: results from the RAPIDS-2 randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 70, 2011, s. 32-38.
13.    OPITZ, C., EWERT, R., KIRCH, W, PITTROW, D.: Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does selectivity matter? Eur Heart J, 29, 2008, s. 1936-1948.
14.    PAONE, C., CHIAROLANZA, I., CUOMO, G., RUOCCO, L., VETTORI, S., MENEQOVNO, M., La MONTGNA, G., VALENTINI, G.: Twelve-month azathioprine as maintenance therapy in early diffuse systemic sclerosis patients treated for 1-year with low-dose cyclophosphamide pulse  therapy. Clin Exp Rheumatol, 25, 2007, s. 613-616.
15.    POPE, J., FENLON, D., THOMPSON, A., SHEN, B., FURST, D., WELLS, G., SILMAN, A.: Ketanserin for Raynaud´s phenomenon in progressive systemic sclerosis. Cochrane Database Syst Rev, 2, 2000, CD000954.
16.    SCORZA, R., CARONNI, M., MASCAGNI, B., BERRUTI V., BARZI, S., MICALLY, E., ARPAIN, G., SARDINA, I.M., ORIGGI, L., VANOLI, H.:  Effects of long-term cyclic iloprost therapy in systemic sclerosis with Raynaud´s phenomenon. A randomized controlled study. Clin Exp Rheumatol, 19, 2001, s. 503-508.
17.    SPIERA, R.F., GORDON, J.K., MERSTEN, J.N., MAGRO, C.M., MRTTS, M., WILDMAN, H.F., KLOIBER, S., KIRON, K.A., LYMAN, J., CROW, H.K.: Imatinib mesylate (Gleevec) in the treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a 1-year, phase IIa, single-arm, open-label clinical trial. Ann Rheum Dis, Mar 11, 2011, s. 1003-1009
18.    STOSIC-GRUJICIC, S.D., MAKSIMOVIC, D.D., STOJKOVIC, M.B., LUKIČ, M.K.: Pentoxyphylline prevents autoimmune mediated inflammation in low dose streptozotocine induced diabetes. Dev Immunol, 8, 2001, č. 3-4, s. 213-221.  
19.    SWIGRIS, J.J., OLSON, A.L., FISCHER, A., LYNCH, D.A., COSGROVE, G.P., FRANKEL, S.K., MEEHAN, R.T., BROWN, K.K.: Mycophenolate mofetil is safe, well tolerated and preserves lung function in patients with connective  tissue disease related interstitial lung disease. Chest, 130, 2006, č. 1, s. 30-36.
20.    THOMPSON, A.E., POPE, J.E.: Calcium channel blockers for primary Raynaud´s phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology, 44, 2005, s. 1841-1847.
21.    Van den HOOGEN, F.H.J., BOERBOOMS, A.M., SWAAK, A.J., RASHER, J.J., WAN LEIR, H.S., van de PUTTE, L.B.: Comparison of methotrexate with placebo in the treatment of systemic sclerosis: a 24 week randomised double-blind trial, followed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol, 35, 1996, s. 364-372.
22.    VARGA, J., ABRAHAM, D.: Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder. J Clin Invest, 117, 2007, s. 557-567.
23.    WIGLEY, F.M., KORN, J.H., CSUKA, M.E., MEDSGER, T.A., Jr., ROTHFIELD, M.F., ELLMAN, M., MARTIN, R., CUTIER, D.H., WEINSTEIN, A., FURST, D.E., JIMENES, S.A., MAYERS, M.D., MERKEL, P.A., GRABER, B., KAUFMAN L., VARGA, J., BELL, P., KERN, J., MARROTT, P., WHITE, B., SIMENS, R.W., PHILLIPS, A.C., SEIBOLD, J.E.:  Oral iloprost in patients with Raynaud´s phenomenon secondary to systemic sclerosis: A multicenter, placebo-controlled, double-blind study, Arhritis Rheum, 41, 1998, s. 670-677.