Súčasné možnosti terapie hepatorenálneho syndrómu

Contemporary possibilities in hepatorenal syndrome therapy

1Miroslav ŠAŠINKA, 2Štefan HRUŠOVSKÝ, 1Katarína FURKOVÁ, 1Ivo TOPOĽSKÝ

(Z 1Kliniky detí a dorastu Andreja Getlíka SZU, NsP sv. Cyrila a Metóda, Bratislava, prednostka doc. MUDr. K. Furková, CSc.,
mim. prof., a 2I. internej kliniky SZU a UN Bratislava, prednosta prof. MUDr. Š. Hrušovský, CSc., Dr.SVS.)
Súhrn
Hepatorenálny syndróm (HRS) charakterizuje cirhóza pečene a funkčné zlyhanie obličiek. Klinicky sa pri HRS rozoznáva typ 1 s rýchlou progresiou a vysokou mortalitou a typ 2 s pomalším poklesom renálnych funkcií, ale i s nepriaznivou prognózou. Transplantácia pečene, resp. pečene a obličiek je v súčasnosti najspoľahlivejšia liečba hepatorenálneho syndrómu, ktorá dokáže ovplyvniť vysokú mortalitu tejto choroby. Iné metódy liečby sa snažia preniesť pacienta cez kritické obdobie do transplantácie pečene – tzv. premosťovacia terapia. Väčšina týchto terapeutických postupov sa však aplikovala v nekontrolovaných súboroch s pomerne malým počtom chorých.
Transjugulový intrahepatický portosystémový šunt dokáže zlepšiť funkcie obličiek a pri HRS predĺžiť prežitie. Prístrojové metódy umelej podpory pečene (MARS, Prometeus, SPAD) dokážu odstrániť z organizmu toxíny, ale nedokážu signifikantne ovplyvniť dlhodobé prežívanie. Sú vhodné ako premosťovacia terapia u chorých v príprave na blízku transplantáciu. Liečba HRS sa hodnotí podľa toho, ako dokáže znížiť portálnu hypertenziu a zmenšiť vazodilatáciu splanchnických ciev a renálnu vazokonstrikciu. V súčasnosti sa pri HRS z medikamentóznej liečby uprednostňujú analogóny vazopresínu, najmä terlipresín, sľubný a podstatne lacnejší je noradrenalín. Albumín, expander intravaskulárneho objemu, je výhodný doplnok vazokonstrikčnej terapie. Oktreotid s midodrínom môžu byť účinné a výhodné najmä pri HRS typu 2 aj pre ich perorálnu aplikáciu. Dopamín, antagonisty endotelínu, natriuretické peptidy, inhibítory NO-syntázy a ďalšie lieky sa zatiaľ pri HRS neodporúčajú.
Celkovo farmakologická terapia HRS v ostatných rokoch pokročila, ale stále je iba symptomatická. Definitívne zhodnotenie si vyžaduje kontrolované štúdie na reprezentatívnejších počtoch pacientov, presnejšie objasnenie mechanizmu účinku použitých liekov a definovanie kritérií výberu pacientov na konkrétnu liečbu.
Kľúčové slová : hematorenálny syndróm – renálna insuficiencia – cirhóza pečene – transjugulový intrahepatický  portosystemový shunt – vasopresínové  analógy.
Lek Obz, 60, 2011, č. 7-8, s. 315 – 322.
Summary
Hepatorenal syndrome (HRS) is characterized as a liver cirrhosis and a functional renal failure. Clinically it can be defined type I with rapid progression and high mortality and type II with less progressive development of renal insufficiency but also with poor prognosis. Nowadays the most reliable treatment of hepatorenal syndrome is liver transplantation or liver and kidney transplantation which can affect a high mortality of this disease. Other methods of treatment are used as a temporizing measure to improve renal function while the patient with hepatorenal syndrome (HRS) awaits liver transplantation.
Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) can improve renal function and prolong the survival of patients with HRS. Detoxification treatment (MARS, Prometeus, SPAD) can remove toxins from organism but cannot prolong the survival of patients significantly. Treatment of HRS is evaluated according to its ability to increase portal hypertension and to decrease splanchnic vasodilatation and renal vasoconstriction. Nowadays in medical therapy there are preferred vasopressin analogs, especially terlipressin, promising results shows norepinephrine. Albumin is suitable for volume expansion. Combined administration of midodrine and octreotide seems to improve survival in HRS cases. Dopamine, endothelin antagonists, natriuretic peptides, NO-synthesis inhibitors and other drugs are not recommended in HRS yet.
The pharmacological treatment of HRS still remains only symptomatic. More control studies with more representative number of patients are needed for definitive evaluation of the treatment.
Key words: hepatorenal syndrome, renal insufficiency, liver cirrhosis, transjugular intrahepatic portosystemic shunt, vasopressin analogs.

Lek Obz, 60, 2011, 7-8, p. 315-322.

Hepatorenálny syndróm (HRS) má mnoho synoným – hepatická nefropatia, cirhotické zlyhanie obličiek, funkčné/hemodynamické zlyhanie obličiek. Je to osobitá život ohrozujúca forma funkčnej akútnej renálnej insuficiencie u chorých so závažnou chorobou pečene, najčastejšie cirhózou/fulminantným zlyhaním pečene, kde sa nedá jednoznačne dokázať špecifická príčina zlyhania obličiek a chýbajú jednoznačné klinické, laboratórne alebo štruktúrne dôkazy ich poškodenia. Charakterizuje ho

•    vazodilatácia v splanchnickom riečisku a vazokonstrikcia artérií a arteriol v renálnom riečisku,

•    znížený efektívny artériový objem a

•    potenciálne zmenšený srdcový výdaj.


Charakter akútnej renálnej insuficiencie pri HRS je funkčný, štruktúrne zmeny obličiek chýbajú alebo sú len málo zreteľné, renálna vazokonstrikcia vedie k poklesu hodnôt glomerulovej filtrácie, ale funkcia tubulov ostáva dlho zachovaná. Pokles krvného prietoku obličkami postihuje prevažne kôru (dá sa zistiť rádionuklidovým vyšetrením alebo angiografiou) a práve pre HRS je typický. Ide vlastne o presun krvi z kôry do drene obličiek (4, 14, 24).

Podľa klinických a prognostických kritérií sa rozoznávajú 2 formy hepatorenálneho syndrómu (17). Typ 1 (progresívny typ hepatorenálneho syndrómu) často spustí infekcia, napr. spontánna baktériová peritonitída (až v 25 %), častejšie sa vyskytuje pri alkoholovej pečeňovej cirhóze, je prognosticky oveľa závažnejší, glomerulová filtrácia klesá o 50 % a viac v priebehu 2 týždňov, častá je dilučná hyponatriémia a zmeny sérových elektrolytov a má prakticky 100% úmrtnosť. Okrem renálnej insuficiencie je závažne porušená aj funkcia ďalších orgánov – srdca, mozgu, pečene a nadobličiek.

Typ 2 má menej búrlivý priebeh, charakterizuje ho pomalá progresia poklesu obličkových funkcií, rekurentný ascites rezistentný na diuretiká a má nižšiu mortalitu. Pri type 1 je prakticky jedinou možnou liečbou ortotopická transplantácia pečene, pri type 2 môže byť aspoň prechodne úspešná aj moderná farmakoterapia kombinovaná s transjugulovým intrahepatickým portovenóznym šuntom a niektoré eliminačné metódy. Medián prežitia pri type 1 je len 2 – 4 týždne, pri type 2 je to 6 mesiacov (3, 4, 15). Niektorí autori sa domnievajú, že to nie sú  typy tej istej choroby, ale že ide o dve samostatné odlišné choroby (3).

V patogenéze HRS (obr. 1) sa uplatňujú mnohé mediátory, ktoré sa tvoria ako následok portálnej hypertenzie (tab. 1) (obr. 2). Sú to predovšetkým vazodilatačné mediátory (osobitne kysličník dusný, NO), ktoré spustia zmeny systémovej artériovej cirkulácie so splanchnickou vazodilatáciou, následnou renálnou vazokonstrikciou a poklesom prietoku krvi obličkami. V súčasnosti sú na vysvetlenie patogenézy HRS tri hypotézy, resp. sa predpokladajú tri skupiny etiopatogenetických faktorov (obr. 3) (3, 4, 19).


Obrázok 1. Patogenéza hepatorenálneho syndrómu. cAMP – cyklický adenozínmonofosfát, RAAS – systém renín-angiotenzín-aldosterón

Figure 1. Hepatorenal syndrome pathogenesis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabuľka 1. Hormóny a humorálne faktory, ktoré sa zúčastňujú v patogenéze hepatorenálneho syndrómu

Table 1. Hormones and mediators in the hepatorenal syndrome pathogenesis

Systém renín-angiotenzín-aldosterón    Bradykinín

Renálne eikozanoidy (prostaglandíny – PGE, prostacyklín, tromboxány – TxA2, izoprostány)    Oxid dusíka, NO

Aktivovaný sympatický nervový systém    Átriové natriuretické peptidy

Noradrenalín    Baktériové endotoxíny

Endotelíny

 


Obrázok 2. Nerovnováha splanchnických vazodilatačných a vazokonstrikčných mechanizmov v patogenéze hepatorenálneho syndrómu. PG – prostaglandíny, Tx – tromboxány, LT – leukotriény

Figure 2. Dysbalance between splanchnic vasodilatatory and vasoconstrictory mechanisms in the hepatorenal syndrome pathogenesis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Obrázok 3. Tri možné mechanizmy vzniku hepatorenálneho syndrómu

Figure 3. Three possible mechanisms in the origin of hepatorenal syndrome

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1.    Do obličiek sa dostáva menej krvi a zásobenie kyslíkom je nedostatočné, a preto  obličky aktivujú kompenzačné vazokonstrikčné mechanizmy, najmä sympatický nervový systém, systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) a dochádza k zvýšenej sekrécii arginínvazopresínu (ADH).

2.    Cirhóza pečene priamo vyvoláva hypoperfúziu obličiek. Experimentálne štúdie upozorňujú na hepatorenálny reflex, ktorý z pečene reguluje prietok krvi obličkami, resp. sa usudzuje, že zdravá pečeň pravde­podobne produkuje faktor(y), ktoré spôsobujú vazodilatáciu obličkových ciev a pri cirhóze tento faktor(y) chýba.

3.    Novšie sa ako základný patogenetický mechanizmus obviňuje kardiálna dysfunkcia pri cirhóze pečene. Srdce pri chronickej hepatopatii nie je schopné kompenzovať splanchnickú a systémovú vazodilatáciu zvýšením srdcového výdaja, prietok krvi obličkami sa stáva nedostatočný a vzniká funkčná renálna insuficiencia.


Diagnóza HRS sa robí po vylúčení iných príčin akútnej renálnej insuficiencie a po použití diagnostických kritérií z tabuľky 2 (11, 22, 24).


Tabuľka 2. Diagnostické kritériá hepatorenálneho syndrómu

Table 2. Diagnostic criteria of the hepatorenal syndrome

Hlavné kritériá

1. Chronická/akútna choroba pečene s portálnou hypertenziou (cirhóza s ascitom, insuficiencia pečene)    4. Nezníženie sérovej koncentrácie kreatinínu ani po 2 dňoch po prerušení aplikácie diuretík a expanzii objemu albumínom* alebo po infúzii 1,5 l/1,73 m2 fyziologického roztoku

2. Koncentrácia kreatinínu v sére > 136 µmol/l

(> 1,5 mg/100 ml) alebo glomerulová filtrácia

< 0,66 ml/s (< 40 ml/min)    5. Žiadna nedávna/súčasná aplikácia nefrotoxických liekov

3. Chýbanie šoku, baktériovej infekcie, väčších strát tekutín, obštrukčnej uropatie (USG)    6. Chýbanie dôkazov choroby obličkového parenchýmu **

Vedľajšie kritériá

Diuréza < 500 ml/24 h    UOsm > POsm

UNa < 10 mmol/l    Hyponatriémia < 130 mmol/l

 

Vysvetlivky: *odporúčaná dávka albumínu: 1 g/kg telesnej hmotnosti/24 h (max.: 100 g/24 h); **proteinúria < 0,5 g/24 h, hematúria < 50 erytrocytov/zorné pole a/alebo zmeny renálnej USG

 

Terapia hepatorenálneho syndrómu

Terapia hepatorenálneho syndrómu stále predstavuje výzvu pre klinika, už pre vysokú úmrtnosť a častý fulminantný priebeh. Dôležitá je nešpecifická liečba, ktorá sa musí zamerať na odstránenie vyvolávajúcich faktorov a na vylúčenie všetkých možných činiteľov, ktoré by mohli poškodenie obličiek a pečene zhoršiť. Pacienta treba starostlivo monitorovať – denne vážiť (vhodná je posteľ s váhou), merať obvod brucha, prísne sledovať príjem a výdaj tekutín (obmedziť príjem na 500 – 750 ml/24 h), vylučovanie sodíka a draslíka v moči a ich frakčnú exkréciu (10, 24). V diéte treba obmedziť prívod sodíka asi na 50 mmol/24 h, podávanie diuretík treba zvyčajne prerušiť, pri závažnej hyponatriémii opatrne podávať malé infúzie 0,9% NaCl.

Odporúča sa opakovane malá evakuácia ascitu (cca 3 l, 1 – 3x týždenne) s náhradou plazmy súčasnou infúziou albumínu alebo s reinfúziou bielkovín ascitu do cirkulácie. Vypustenie ascitu odstráni stlačenie a parciálnu obštrukciu vena cava caudalis, zvyšuje srdcový výdaj a zlepšuje cirkuláciu v obličkách, čo zvýši diurézu a podstatne zlepší aj hormonálnu odpoveď na cirkulačné zmeny (10).

Treba sa vyvarovať podávaniu nesteroidových protizápalových liekov (znižujú syntézu prostaglandínov, a tým zhoršujú vazokonstrikciu v obličkách), tetracyklínových antibiotík (zhoršujú renálnu insuficienciu, ba niektoré sú dokonca schopné ju vyvolať), ale treba byť opatrný aj pri podávaní laktulózy pri liečbe hepatálnej encefalopatie, pretože laktulóza môže vyvolať sekundárnu hypovolémiu z hnačiek, a tým aj prerenálny typ akútnej renálnej insuficiencie. Hepatorenálny syndróm sa často vyskytuje pri alkoholovej cirhóze, a preto zastavenie akéhokoľvek množstva príjmu etanolu je nevyhnutnou požiadavkou každej liečby Súčasne treba liečiť ďalšie komplikácie, ako je interkurentná infekcia, krvácanie z pažerákových varixov či hepatálna encefalopatia (11, 24).

Pri HRS ide často o fatálnu komplikáciu cirhózy pečene; v súčasnosti je jedinou spoľahlivou liečbou transplantácia pečene alebo pečene a obličiek. Rozvoj medicíny priniesol v ostaných rokoch množstvo nových liečebných postupov, ale väčšina z nich sa zatiaľ použila v relatívne malých nekontrolovaných štúdiách. Tieto postupy zvyčajne prenášajú pacienta cez obdobie pred transplantáciou pečene (tzv. premosťovacia terapia), môžu zastaviť progresiu zlyhania obličiek a zlepšiť klinický priebeh, ale je po nich častý relaps. Cieľom použitých terapeutických metód je znížiť/odstrániť portálnu hypertenziu, vazodilatáciu v splanchnickom riečisku a vazokonstrikciu v renálnom riečisku.


Chirurgická liečba hepatorenálneho syndrómu

1.    Transplantácia pečene alebo pečene a obličiek. U chorých s HRS je transplantácia pečene základným kameňom terapie, pretože lieči dysfunkciu práve toho orgánu, ktorého porucha funkcie patofyziologické mechanizmy hepatorenálneho syndrómu spustila. Transplantácia pečene dokáže dramaticky zlepšiť prežitie u chorých s HRS, prežitie po 3 rokoch prekračuje 60 % (3). Výsledky závisia aj od použitej imunosupresívnej liečby – bezprostredne po transplantácii pečene sa môžu obličkové funkcie prechodne ešte väčšmi zhoršiť, pretože mnohé imunosupresíva (cyklosporín A, takrolimus) funkciu obličky zhoršujú (16). U väčšiny chorých sa však po transplantácii pečene rýchlo upravia aj poruchy obličkových funkcií, preto kombinovaná transplantácia pečene a obličiek je indikovaná len v niektorých podskupinách pacientov – osobite u tých, kde už vzniklo aj trvalé štruktúrne poškodenie obličiek, a u chorých, ktorí boli dialyzovaní > 8 týždňov pred transplantáciou (14).

Chorí, ktorí mali zlyhanie obličiek v čase pred transplantáciou pečene, mali horšie výsledky transplantácie pečene a výsledky sa zhoršovali aj v závislosti od trvania dysfunkcie obličiek pred transplantáciou. Kon­zervatívna liečba HRS pred transplantáciou pečene tiež dokáže pozitívne ovplyvniť výsledky transplantácie, čo podstatne zvyšuje hodnotu medikamentóznej terapie hepatorenálneho syndrómu. Vzhľadom na závažnú prognózu a rýchlu progresiu HRS typu 1 sú títo pacienti zaraďovaní do čela čakacej listiny na transplantáciu.

2. Transjugulový intrahepatický portosystémový šunt (TIPS) dokáže znížiť portálnu hypertenziu, zlepšiť funkcie obličiek a predĺžiť prežitie aj u chorých s pokročilou cirhózou pečene a ascitom. Šunt (obr. 4) vo forme malého stentu medzi portálnou a hepatickou vénou sa zavádza pod rtg. kontrolou – katéter sa zavedie cez vena jugularis interna/vena femoralis do vena hepatica. Takto sa vytvorí portosystémové spojenie, a tým sa odľahčí portokaválny systém, zníži sa aktivita systému renín-angiotenzín i sympatického nervového systému a zlepšia sa funkcie obličiek. Transjugulový intrahepatický portosystémový šunt účinne znižuje tlak vo vena portae, tým zruší hepatorenálny reflex, zníži aktivitu systému renín-angiotenzín-aldosterón a sympatického nervového systému.


Obrázok 4. Transjugulový intrahepatický portosystémový šunt (TIPS)

Figure 4. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Oproti pacientom s HRS bez TIPS predĺžilo jeho zavedenie štatisticky významne dlhšie prežitie (5). Po zavedení šantu prežíva 3 mesiace 81 % chorých, 12 mesiacov 48 % a 18 mesiacov 35 %, čo oproti pacientom bez šuntu (len 10 % prežíva po 3 mesiacoch) znamená podstatné zlepšenie (24).

Zavedenie TIPS je vhodné u chorých s HRS typu 1 a u tých pacientov typu 2, ktorí nie sú indikovaní na transplantáciu pečene. Brensing a spoluprac. hodnotili účinok TIPS u 14 pacientov s HRS typu 1 a 17 chorých s HRS typu 2. Po zavedení TIPS došlo v oboch skupinách ku zníženiu tlaku vo vena portae, k poklesu sérovej koncentrácie kreatinínu a urey, k zvýšeniu klírensu kreatinínu, exkrécie nátria a diurézy. Zlepšenie nenastáva ihneď po zavedení TIPS, prejavuje sa zvyčajne postupne v priebehu 4 – 6 týždňov a treba brať do úvahy aj riziká jeho zavedenia.

Eliminačná terapia

Umelá podpora pečene (MARS, Prometeus, SPAD)

MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) využíva princíp albumínovej dialýzy (obr. 5) (10). V prvom kroku  krv pacienta prechádza filtrom MARS-flux a dialyzuje sa roztokom 20% albumínu. Membrána vo filtri umožňuje prestup látok medzi albumínom v krvi a albumínom v dialyzačnom roztoku do veľkosti molekúl 50 kD. Prechod umožňuje najmä rozdielom koncentrácií albumínov po oboch stranách membrány. Nadviazané toxíny z albumínu, ktoré sa nedajú odstrániť štandardnou dialýzou, sa odstraňujú v dvoch adsorpčných kolónach, jedna obsahuje aktívne uhlie a slúži na odstránenie nepolarizovaných  látok (napr. mastných kyselín), druhá obsahuje ionomenič a slúži na odstránenie ionizovaných molekúl (napr. bilirubínu). Jedna procedúra trvá spravidla 6 – 8 hodín. Krv ani plazma pacienta neprichádzajú vôbec do priameho kontaktu s adsorpčnými kolónami, dokonca ani s dialyzačným roztokom, preto je metóda MARS, pre pacienta omnoho šetrnejšia a bezpečnejšia ako napr. klasická hemoperfúzia a môže sa použiť aj u pacientov najnižších vekových a hmotnostných skupín.


Obrázok 5. Schéma systému MARS (10)

Figure 5. System MARS

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Metódou MARS sa pri HRS odstraňujú látky rozpustné vo vode (amoniak, urea, kreatinín) a látky viazané na albumín. Zvyšuje sa systémová vaskulárna rezistencia, stúpa krvný tlak, upraví sa srdcový index, stúpa prietok krvi obličkami, klesá plazmatická renínová aktivita, stúpa diuréza. Mitzner a spoluprac. vykonali prospektívnu randomizovanú štúdiu u 13 pacientov s HRS (8 liečených pomocou MARS, 5 štandardne). U chorých liečených metódou MARS došlo k signifikantnému zlepšeniu prežívania oproti skupine pacientov liečených štandardnou liečbou spolu s hemodialfiltráciou. MARS sa stal súčasťou liečby pacientov s HRS typu 1 (17).

Prometeus je pomerne nový systém, ktorý využíva frakcionovanú separáciu plazmy a adsorpčnú techniku. Frakcia albumínu sa filtruje cez membránu permeabilnú pre bielkoviny a tá oddeľuje albumín, látky viazané na albumín a menšie molekuly (< 250 kD). V druhom okruhu odstraňuje toxíny a plazma sa vracia späť do cirkulácie chorého. Udáva sa, že Prometeus je v liečbe HRS účinnejší ako MARS, ale jeho definitívnu cenu ešte treba overiť.

Systém SPAD (Single-pass Albumin Dialysis) sa líši od systému MARS v tom, že proces čistenia zahŕňa odstránenie albumínu a toxických látok a ich nahradenie čerstvým albumínom.

Systémy umelej podpory pečene môžu počas činnosti vyvolať artériovú hypotenziu, avšak tá zvyčajne vymizne po skončení procedúry. K nežiaducim účinkom patrí hypotermia (ochladenie krvi v extrakorporálnom systéme), aktivácia leukocytov a straty krvi (cca 200 ml/procedúru) (14).


Náhrada funkcie obličiek

Zatiaľ je u pacientov s HRS stále málo serióznych reprezentatívnych štúdií s použitím kontinuálnej alebo intermitentnej eliminačnej liečby dialýzou. Súbory zahrnujú zvyčajne len málo chorých s HRS a závažnou príčinou tohto faktu je pomerne malá úspešnosť dialyzačnej liečby. Dialýza nezlepšila prežitie chorých a navyše sa zjavili komplikácie z pridružených chorôb pečene (7). V súčasnosti sa eliminačná liečba pri HRS odporúča len u chorých, ktorí majú iné závažné indikácie dialyzačnej terapie (pokročilá urémia, hyperkaliémia) a pred jej začatím treba zhodnotiť závažnosť choroby, Childovo-Pughovej skóre a možnosti transplantácie pečene (15).


Farmakoterapia

Pri HRS sa už vyskúšalo množstvo liekov a terapeutických postupov, ale mnohé z nich mali minimálny, ak vôbec nejaký, efekt. Vo farmakologickom prístupe došlo k zásadnej zmene prístupu. Nové poznatky o patogenéze HRS viedli k opusteniu vazodilatačnej terapie a k preferovaniu vazokonstrikčných liečiv. Vychádza sa z poznatku, že iniciálnyn spúšťačom HRS je splanchnická vazodilatácia a použitie vazokonstriktorov v terapii môže zvrátiť celý proces (19). Naopak, v obličkách sa aktivujú vazokonstrikčné mechanizmy (systém renín-

angiotenzín-aldosterón, sympatický nervový systém) a tvor­ba renálnych vazodilatačných mediátorov (prostaglandín E2, metabolity prostacyklínu, kalikreín) je

znížená. Zlyhanie obličiek pri HRS môže byť preto následkom nerovnováhy týchto dvoch systémov a liečba by sa mala zamerať na obnovenie pôvodnej rovno-

váhy (3).


Albumín

Albumín sa opakovane úspešne použil u pacientov so spontánnou baktériovou peritonitídou na prevenciu HRS 1. typu. Albumín je účinný expander intravaskulárneho objemu. Pokladá sa za vhodnejší expander ako fyziologický roztok v dávke 1 g/kg/24 h (maximum 100 g/24 h) 1. deň, potom 20 – 60 g/24 h (22). Samotný albumín sa v liečbe HRS prakticky nikdy nepoužíva, zvyčajne je súčasťou kombinácie s vazokonstriktormi, napr. terlipresínom. Albumín potencuje účinky terlipresínu, ako zistil Ortega a spoluprac. v štúdii 21 pacientov; kompletná remisia sa dosiahla u 77 % chorých liečených kombináciou terlipresínu a albumínu, ale len u 25 % liečených samotným terlipresínom (21). Liečba si vyžaduje monitorovať centrálny venózny tlak.


Vazopresín a jeho analogóny

1.    Vazopresín (8-arginín-vazopresín) je endogénny hormón (antidiuretický hormón), ktorý sa viaže na 3 vazopresínové receptory – V1, V2 a V3. Aktivácia receptoru V1 stimuluje bunky hladkého svalstva ciev, čím spôsobuje vazokonstrikciu, kým receptory V2 sprostredkujú retenciu vody a osmoreguláciu a receptory V3 ovplyvňujú sekréciu adrenokortikotropného hormónu (26). V cievach splanchnickej oblasti je vysoká koncentrácia receptorov V1, a preto je celá oblasť mimoriadne citlivá na vazokonstrikčný účinok vazopresínu. Splanchnická vazokonstrikcia môže zvrátiť priebeh HRS, pri ktorom dominuje vazodilatácia až paralýza splanchnického artériového riečiska. Vazopresín zväčšuje efektívny artériový cirkulačný objem a tým súčasne tlmí aktiváciu systému renín-angiotenzín-aldosterón, zastaví, ba dokonca obráti kompenzačnú vazokonstrikciu v obličkách. V konečnom dôsledku prietok krvi obličkami stúpne, t.?j. prerušia sa základné ohnivká patogenetického reťazca hepatorenálneho syndrómu (obr. 1), (14, 26). Vazopresín je pomerne účinným liekom v terapii HRS, avšak jeho praktickú aplikáciu vytlačili jeho novšie a účinnejšie analogóny.

2.    Terlipresín (N3-triglycyl-8-lyzín-vazopresín, Remes­typ®) je v terapii HRS osobitne vhodný analogón vazopresínu. Má dlhší polčas, a preto je relatívne vhodný na intravenóznu liečbu, má menej ischemických komplikácií (5 – 10 %) ako rovnako účinné vazokonstrikčné lieky a v súčasnosti je to v liečbe HRS najčastejšie používaný vazokonstriktor (9, 14). Moreau a spoluprac. retrospektívne analyzovali súbor 99 chorých liečených terlipresínom a uzavreli, že liek dokázal zlepšiť funkcie obličiek u 64 % liečených (p < 0,0001), 40 % prežilo 30 dní a u 10 chorých terlipresín úspešne preklenul dobu do transplantácie pečene. V porovnaní s placebom terlipresín v kontrolovanej dvojito zaslepenej štúdii zvyšoval diurézu, klírens kreatinínu a znižoval sérovú koncentráciu kreatinínu. Z komplikácií spôsoboval liek kŕčové bolesti brucha a srdcové dysrytmie. Komplikácie nevyžadovali prerušenie jej liečby; jej hlavným problémom  boli relapsy po ukončení terapie – asi 15 %. Celkovo sa výskyt komplikácií udáva na cca 9 % (infarkt myokardu, livedo reticularis a cyanóza), liečba je však finančne náročná  (4, 14, 18).

Terlipresín sa odporúča v dávke 0,5 – 2 mg i.v. každé 4 – 12 h, zvyčajná odporúčaná dávka je 1 mg/

12 h. Ak sa liek dobre znáša a koncentrácia kreatinínu v sére sa neznížila aspoň o 30 %, je možné dávku terlipresínu postupne zvyšovať o 25 – 50 %. Terlipresín sa hodnotí ako liek zlepšujúci obličkové funkcie a mortalitu osobitne pri HRS typu 1, hoci mnohé správy sú len kazuistické (9, 11, 12, 15). Význam terlipresínu v liečbe HRS typ 2 nie je taký jasný a na jeho zhodnotenie pri tomto type sú potrebné ďalšie štúdie.

3.    Ornipresín (ornitíne-8-vazopresín), ďalší analogón vazopresínu, tiež pôsobí na receptory V1, má však menší antidiuretický účinok. V dávke 2 – 6 U/h a v kombinácii s albumínom znižuje plazmatickú renínovú aktivitu, sérové koncentrácie aldosterónu a zvyšuje koncentráciu átriového natriuretického peptidu už v priebehu prvých 24 h podávania. Výrazné zlepšenie obličkových funkcií však pomerne často sprevádzajú závažné ischemické komplikácie (kolitída, ischémia jazyka) a komorové dysrytmie. Komplikácie si môžu vynútiť prerušenie liečby. Niektorí autori používali kombináciu ornipresínu (6 U/h) a dopamínu (2 – 3 µg/kg/min), ale aj pri účinnosti tejto kombinácie boli nežiaduce účinky (najmä ischemické) časté (až 30 – 50 %) a neraz závažné. V súčasnosti sa ornipresín rutinne v liečbe HRS neodporúča (14).


?-adrenergné agonisty

1. Noradrenalín je účinný vazokonstriktor, ktorý sa opakovane skúšal v liečbe hepatorenálneho syndrómu. Allesandria a spoluprac. v prospektívnej štúdii použili noradrenalín u 12 pacientov s HRS typom 1. Dávku vytitrovali tak, aby stredný artériový tlak stúpol aspoň o 10 mm Hg a diuréza o > 200 ml (8 – 50 µg/min). U 83 % chorých došlo v priebehu 7 dní k výraznému zlepšeniu diurézy, exkrécie nátria a jeho sérovej koncentrácie, klírensu kreatinínu, stredného artériového tlaku, plazmatickej renínovej aktivity a koncentrácie aldosterónu. Bolesti hrudníka a hypokinézia ľavej komory si u dvoch pacientov vyžiadali prerušenie liečby na 24 hodín (2).

Účinnosť noradrenalínu sa štatisticky vyrovná účinnosti terlipresínu, oba lieky sa kombinujú s albumínom, nežiaduce účinky sú podobné, liečba noradrenalínom je však výrazne lacnejšia. Výsledky sú zatiaľ povzbudzujúce a zdá sa, že noradrenalín bude v terapii HRS bezpečná a účinná alternatíva k analógom vazopresínu (14).

2. Midodrín je perorálny ?-adrenergný agonista, ktorý vyvoláva kontrakciu hladkého svalstva ciev s výrazným vazokonstrikčným účinkom. Jeho účinky pri HRS však zatiaľ neboli presvedčivé. Podával sa v dávke 7,5 – 12,5 mg 3x/24 h, resp. 5 – 15 mg 3x/24 h v kombinácii s oktreotidom a albumínom. Skagen a spoluprac. porovnali výsledky tejto liečby u 75 chorých s HRS typu 1 alebo 2 s výsledkom u 87 chorých liečených bez midodrínu. V skupine liečenej midodrínom bolo štatisticky významné zlepšenie glomerulovej filtrácie a vyšší medián prežitia (23). Zdá sa, že midodrín je potenciálne účinný liek pri hepatorenálnom syndróme. V kombinácii s oktreotidom a ev. aj s albumínom môže predĺžiť prežitie, preniesť úspešne pacienta cez obdobie do transplantácie pečene; odporúča sa najmä pri HRS 2. typu. Osobitnou výhodou je jeho perorálna aplikácia (14).

3. Oktreotid je účinný analogón somatostatínu, znižuje portálnu hypertenziu a vyvoláva vazokonstrikciu v splanchnickej oblasti kontrakciou buniek hladkého svalstva ciev a inhibíciou syntézy glukagónu. Oktreotid v dávke 50 µg/h v kombinácii s albumínom (50 g/

24 h) nemal u 43 chorých s HRS významne lepšie výsledky oproti placebu pri sérovej koncentrácii kreatinínu, plazmatickej renínovej aktivity, koncentrácii aldosterónu a glukagónu (14). Oktreotid sa dobre znáša, liečba nemala výraznejšie nežiaduce účinky, ale nemal ani ako monoterapia, ani v kombinácii s inými liekmi zreteľne priaznivejší účinok ako placebo. Dnes sa oktreotid odporúča len ako aditívny agens u pacientov s krvácaním z varixov ezofágu, resp. v kombinácii s midodrínom.


Agonisty dopamínu

1. Dopamín stimuluje adrenergické aj dopaminergické receptory. Účinne zvyšuje renálny krvný prietok (už v dávkach 1 – 5 µg/kg/min) a znižuje obličkovú cievnu rezistenciu, a preto by teoreticky mal byť vhodný na liečbu hepatorenálneho syndrómu. V terapeutických štúdiách použitia dopamínu pri HRS, či už samotného, alebo ako prídavku k inej liečbe, však nedokázal vyvolať akékoľvek štatisticky signifikantné zmeny v sledovaných parametroch (13, 19).

2. Fenoldopám je novší agonista dopamínu. Brienza a spoluprac. ho použili v dávke 0,1 µg/kg/min s dopamínom v dávke 2 µg/kg/min v známej štúdii u 100 kriticky chorých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek. Fenoldopám vyvolal výrazný pokles sérovej koncentrácie kreatinínu (6). U chorých s alkoholickou cirhózou a ascitom spôsobil pokles stredného artériového tlaku, ale nedokázal zmeniť prietok krvi obličkami, diurézu alebo exkréciu sodíka. Fenoldopám nie je preto vhodný ako jediný liek v terapii HRS, ale treba zistiť jeho účinnosť v kombinácii s inými vazokonstriktormi.


Antagonisty endotelínu

Endotelín-1 hrá významnú úlohu v patogenéze HRS, jeho koncentrácie sú pri HRS zvýšené a pôsobí ako účinný vazokonstriktor obličkových ciev. Preto bolo možné predpokladať, že antagonisty endotelínu-1 budú znižovať obličkovú cievnu rezistenciu a zlepšia prietok krvi obličkami. Skúšal sa tezosentán, ale nebol účinný a naopak, liek mal závažné nežiaduce účinky (oligúria, artériová hypotenzia, vzostup koncentrácie kreatinínu v sére). Udávali sa úspechy s použitím antagonistu receptoru endotelínu A (BQ123), ale počet pacientov bol malý a liek si vyžaduje overenie. Monoterapia antagonistami endotelínu-1 sa pri HRS dnes nepokladá za vhodnú, hodnotí sa skôr ako škodlivá.


Natriuretické peptidy

Átriové natriuretické peptidy, napr. urodilatín, resp. nesiritid (B-typ natriuretického peptidu), vyvolávajú natriurézu a upravujú cirkulačný objem, preto sa predpokladalo, že budú úspešné aj v terapii hepatorenálneho syndrómu. Urodilatín pri cirhóze pečene zvýšil exkréciu nátria v moči a diurézu, avšak nedokázal zastaviť, resp. zlepšiť priebeh akútnej renálnej insuficiencie. Na­triure­tické peptidy sa preto dnes v liečbe HRS neodporúčajú (8).


Iné lieky

1. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE-I) a antagonisty receptorov angiotenzínu II (ARBs) znižujú tlak vo vena portae, ale pri HRS nedokázali významne zlepšiť renálne funkcie. Po saralazíne sa dokonca obličkové funkcie zhoršili (14, 19).

2. Antagonisty adenozínu (teofylín, FK352) blokujú renálne receptory adenozínu-1, ktoré po aktivácii spôsobujú retenciu soli a vody a vazokonstrikciu obličkových ciev. Očakávalo sa preto, že antagonisty adenozínu budú v liečbe HRS úspešné. Zatiaľ sa však ich priaznivý účinok nezistil, budú potrebné ďalšie štúdie na overenie ich účinnosti.

3. Inhibítory NO-syntázy (napr. N-monoetyl-L-ar­ginínacetát, LNMMA) dokážu u chorých s cirhózou pečene zvrátiť závažné hemodynamické poruchy, zlepšiť prietok krvi obličkami a zvýšiť glomerulovú filtráciu. V štúdiách pri HRS sa použili dávky LNMMA 12,5 – 50 – 100 µg/kg/min, výsledky však kolísali a účinnosť inhibítorov NO-syntázy bude treba overiť v ďalších štúdiách (26).

4. Prostaglandíny (E1, E2) tiež nemali pri HRS priaznivý účinok. Syntetické prostaglandíny sa skúšali v liečbe HRS na podklade pozorovania, že koncentrácia vazodilatačných PGE v moči bola u chorých s HRS mimoriadne nízka. Skúšal sa misoprostol, syntetický derivát PGE1, v dávke 0,4 mg per os 4x/24 h. Zvýšil síce diurézu, ale nezlepšil glomerulovú filtráciu, exkréciu sodíka ani iné funkcie obličiek. Inhibítory tromboxánsyntetázy sa neosvedčili, ale nádejnejšie sa zdajú byť antagonisty tromboxánových receptorov (14, 19, 24).

5. N-acetylcysteín sa osvedčil v experimente i v štúdii u 12 pacientov s HRS, kde bolo prežitie po 1 a 3 mesiacoch 67 %, resp. 58 %, bez vedľajších účinkov. Mechanizmus účinku je nejasný, predpokladá sa, že upravuje toxické poškodenie hepatocytov pri spustení hepatorenálneho syndrómu. Efektivitu lieku treba overiť v reprezentatívnej kontrolovanej štúdii (19).

6. Pentoxyfilín v dávke 400 mg 3x denne sa čiastočne osvedčil v liečbe alkoholovej cirhózy, preto sa ojedinele skúšal aj pri HRS, výsledky však boli nejednoznačné.


Záver

Hepatorenálny syndróm je prognosticky závažná choroba, ktorú charakterizuje funkčné zlyhanie obličiek u pacientov s cirhózou pečene. Transplantácia pečene, resp. pečene a obličiek je v súčasnosti jediná skutočne spoľahlivá liečba hepatorenálneho syndrómu, ktorá dokáže ovplyvniť vysokú mortalitu tejto choroby. Úspechy iných metód liečby sa hodnotia najmä podľa toho, ako dokážu preniesť pacienta cez kritické obdobie do transplantácie pečene. Väčšina týchto terapeutických postupov sa aplikovala v nekontrolovaných súboroch s pomerne malým počtom chorých, a preto ich ešte ne­možno definitívne zhodnotiť.

Transjugulový intrahepatický portosystémový šunt dokáže znížiť portálnu hypertenziu, zlepšiť funkcie obličiek a predĺžiť prežitie aj u chorých s hepatorenálnym syndrómom. Prístrojové metódy umelej podpory pečene (MARS, Prometeus, SPAD) dokážu odstrániť z organizmu toxíny a upraviť mnohé laboratórne parametre, ale nedokážu signifikantne ovplyvniť dlhodobé prežívanie. Dnes sú indikované u chorých v príprave na blízku transplantáciu.

Medikamentózna liečba sa hodnotí podľa toho, ako dokáže znížiť portálnu hypertenziu a zmenšiť vazodilatáciu splanchnických ciev a renálnu vazokonstrikciu. V súčasnosti sa pri HRS z farmák uprednostňujú analogóny vazopresínu, najmä terlipresín. Dávkovanie treba upravovať podľa reakcie pacienta a chorého je potrebné starostlivo monitorovať vzhľadom na riziko závažných ischemických komplikácií. Inú možnosť predstavuje noradrenalín, ktorý je sľubný a podstatne lacnejší. Albumín, expander intravaskulárneho objemu, je výhodný doplnok vazokonstrikčnej terapie. Oktreotid a midodrín sa zdajú byť účinné a výhodné osobitne pri HRS typu 2 aj pre ich perorálnu aplikáciu. Dopamín, antagonisty endotelínu, natriuretické peptidy, inhibítory NO-syntázy a ďalšie lieky sa zatiaľ nezdajú byť účinné, ba dokonca niektoré môžu mať škodlivý vplyv na funkciu obličiek.

Možno zhodnotiť, že farmakologická terapia hepatorenálneho syndrómu urobila v ostatných rokoch veľký krok dopredu, ale stále sa na ňu treba dívať iba ako na symptomatickú premosťujúcu liečbu, ktorá má preklenúť obdobie pred transplantáciou pečene. Definitívne zhodnotenie si vyžaduje kontrolované štúdie na reprezentatívnejších počtoch pacientov, presnejšie objasnenie mechanizmu účinku použitých liekov a definovanie kritérií výberu pacientov na konkrétnu liečbu.


Literatúra
1.    AGRAHARKAR, M.: Acute renal failure. Dostupné od 11. 1. 2011 na http://emedicine.medscape.com/article/243492-over­view#showall
2.    ALESSANDRIA, C., OTTOBRELLI, A., DEBERNARDI-VENON, W., TODROS, L.,TORRANI CERENZIA, M.,  MARTINI, S.,  BALZOLA,  F.,  MORGANDO, A.,  RIZZETTO, M., MARZANO, A.:  Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol, 47, 2007, č. 4, s. 499-505.
3.    ARROYO, V., FERNANDEZ, J., GIN?S, P.: Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Sem Liver Dis, 28, 2008, č. 1, s. 81-95.
4.    BHIMMA, R.: Pediatric hepatorenal syndrome. Dostupné od 19. 7. 2010 na http://emedicine.medscape.com/article/907429-overview.
5.    BRENSING, K.A., TEXTOR, J., PERZ, J., SCHIEDERMAIER, P.,  RAAB, P., STRUNK, H., KLEHR, H.U., KRAMER, H.J., SPENGLER, U., SCHILD, H., SAUERBRUCH, T.: Long-term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in nontransplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut, 47, 2000, s. 288-295.
6.    BRIENZA, N., MALCANGI, V., DALFINO, L., TREROTOLI, P., GUAGLIARDI, C., BORTONE, D., FACONDA, G., RIBEZZI, M., ANCONA, G., BRUNO, F., FIORE, T.: A comparison between fenoldopam and low-dose dopamine in early renal dysfunction of critically ill patients. Crit Care Med, 34, 2006, s. 707-714.
7.    CAPLING, R.K., BASTANI, B.: The clinical course of patients with type 1 hepatorenal syndrome maintained on hemodialysis. Ren Fail, 26, 2004, s. 563-568.
8.    CARSTENS, J., GRONBAEK, H., LARSEN, H.K., PEDERSEN, E.B., VILSTRUP, H.: Effects of urodilatin on natriuresis in cirrhosis patients with sodium retention. BMC Gastroenterol, 7, 2007, 1. Available online from http://www.biomedcentral.com/1471-230X/7/1.
9.    GLUUD, L.L., KJAER, M.S., CHRISTENSEN, E.: Terlipressin for hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 4, 2006, CD005162.
10.    HRUŠOVSKÝ, Š.: Praktická hepatológia, 2. vyd. Bratislava: Herba, 2007, 232 s.
11.    HRUŠOVSKÝ, Š., ŠEDIBOVÁ, J., BELOVIČOVÁ, M., DEMEŠ, M.: Diagnostika a liečba hepatorenálneho syndrómu. Interná Med, 4, 2004, č. 4, s. 228-231.
12.    JARČUŠKA, P., VESELÍNY, ZAKUCIOVÁ, M., JANIČKO, M., BODNÁROVÁ B.: Reverzibilnosť hepatorenálneho syndrómu – kazuistika. Lek Obz, 58, 2009, č. 4, s. 174-177.
13.    KELLUM, J.A., DECKER, J.M.: Use of dopamine in acute renal failure: a meta-analysis. Crit Care Med, 29, 2001, s. 1526-1531.
14.    KISER, T.H., FISH, D.N., OBRITSCH, M.D., JUNG, R., MacLAREN, R., PARIKH, C.R.: Vasopressin, not octreotide, may be beneficial in the treatment of hepatorenal syndrome: a retrospective study. Nephrol Dial Transplant, 20, 2005, s. 1813-1820.
15.    KISER, T.H. MacLAREN, R., FISH, D.N.: Treatment of hepatorenal syndrome. Pharmacotherapy, 29, 2009, č. 10, s. 1196-1211.
16.    LOPEZ LAGO, A.M., FERNANDEZ VILLANUEVA, J., GARCIA ACUNA, J.M., PAZ, E.S., VIZOSO, E.F., PEREZ, E.V.: Evolution of hepatorenal syndrome after orthotopic liver transplantation: Comparative analysis with patients who developed acute renal failure in the early postoperative period of liver transplantation. Transplant Proc, 39, 2007, s. 2318-2319.
17.    MITZNER, S.R, STANGE KLAMMT, S.J., RISLER, T., ERLEY, Ch.M., BADER, B.D., BERGER, E.D., LAUCHART, W., PESZYNSKI, P., FREYTAG, J., HICKSTEIN, H., LOOCK, J., LOHR, J.M., LIMBE, S., EMMRICH, J., KORTEN, G., SCHMIDT, R.: Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: Results of a prospective, randomized, controlled clinical trial. Liver Transplant, 6, 2000, č. 3, s. 277-286.
18.    MOREAU, R., DURAND, F., POYNARD, T.,     DUHAMEL, Ch., CERVONI, J. P., ICHAI, P., ABERGEL, A., HALIMI, Ch., PAUWELS, M., BRONOWICKI, J.P., GIOSTRA, F., FLEUROT, C., GURNOT, D., NOUVEL, O., RENARD, P., RIVOAL, M., BLANC, P., DIMITRI, C., DUCLOUX, S., LEVY, S., PARIENTE, A., PERARNAU, J.R., ROCHE, J., SCRIBEOUTTAS, M., VALLA, D., BERNARD, B., DAMUEL, D., JOEL BUTEL, A., LEBREC, C., CADRANEL, J.F.: Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology, 122, 2002, s. 923-930.
19.    MUKHERJEE, S.: Hepatorenal syndrome. Dostupné od 9. 12. 2009 na http://emedicine.medscape.com/article/178208-overview
20.    MÜLLER-MARBACH, A.M., HÄUSSINGER, D., RUMP, L.C., VONEND, O.: Das hepatorenale Syndrom. Nephrologe, 5, 2010, č. 1, s. 29-42.  
21.    ORTEGA, R., GINES, P., URIZ, J., CÁRDENAS, A., CALAHORRA, B., de las HERAS, D., GUEVARA, M., BATALLER, R., JIMÉNEZ, W., ARROYO, V., RODÉS, J.: Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology, 36, 2002, č. 4,
s. 941-948.
22.    SALERNO, F., GERBES, A., GINES, P., WONG, F., ARROYO, V.: Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut, 56, 2007, s. 1310-1318.
23.    SKAGEN, C., EINSTEIN, M., LUCEY, M.R., SAID, A.: Combination treatment with octreotide, midodrine, and albumin improves survival in patients with type 1 and type 2 hepatorenal syndrome. J Clin Gastroenterol, dostupné online od 20. 2. 2009 na http://dx.doi.org/10.1097/MCG.0b013e318188947c.
24.    ŠAŠINKA, M.: Hepatorenálny syndróm. In: DZÚRIK, R., ŠAŠINKA, M., MYDLÍK, M., KOVÁCS, L.: Nefrológia. Bratislava: Herba, 2004, 860 s.
25.    THIESSON, H.C., SKOTT, O., JESPERSEN, B., SCHAFFALITZKY de MUCKADELL, O.B.: Nitric oxide synthase inhibition does not improve renal function in cirrhotic patients with ascites. Am J Gastroenterol, 98, 2003, s. 180-186.
26.    TRESCHAN, T.A., PETERS, J.: The vasopressin system: Physiology and clinical strategies. Anesthesiology, 105, 2006, s. 599-612.